+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 283 17 38

RU EN   

Переносимость препарата ДМГ Голд у детей, страдающих аутизмом

Переносимость препарата ДМГ Голд у детей, страдающих аутизмом

Спонсор: ERBE NOBILI srl. Corato Italia 

Данная информация является собственностью д-ра Сула, вследствие чего следует сохранять ее конфиденциальность. Допускается использование информации только в связи с оценкой продукта. Запрещается воспроизведение какой-либо части настоящего отчета или ее передача в какой-либо форме без письменного разрешения Иана Сула, доктор медицинских наук, доктор наук.

ЦЕЛЬ: Определить эффективность и безопасность ДМГ ГОЛД. 

МЕТОДЫ: Клиническое наблюдение в течение 20 недель. 25 детей, страдающих аутизмом и синдромом Аспергера в возрасте 3-14 лет принимали участие и завершили участие в исследование по прошествии 24 недель. 7 мальчиков и 18 девочек.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТА: Врачебный контроль осуществлялся через 2 недели и 1, 2, 3, 4 месяца. Оценку первичных и вторичных показателей эффективности производили методом зрительного контакта, анализа самостоятельности и распорядка дня, эмоциональной уравновешенности, концентрации и обучаемости.

РЕЗУЛЬТАТЫ: В рамках данного клинического обзора мы основывались на сообщениях, полученных от родителей, школ и специалистов по работе с детьми с трудностями обучения.

Наблюдали явное улучшение по всем симптомам у пациентов, получавших лечение препаратом ДМГ ГОЛД, в частности, отмечали значительный успокаивающий эффект, оказывающий воздействие на поведение детей и снижавший их агрессивность, увеличение концентрации в повседневной жизни, например, при одевании или приеме пищи. Кроме того, отмечали увеличение самостоятельности у детей (которые не могли сами принимать пищу, одеваться или играть) вплоть до частичной или полной самостоятельности.

Частотность нежелательных явлений была весьма низкой и не может быть соотнесена с применением продукта, т.к. он представляет собой пищевую добавку. Мы не наблюдали какие-либо нежелательные явления, которые было бы можно отнести на счет применения продукта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: В рамках данного клинического наблюдения отмечали эффективность ДМГ ГОЛД в снижении ментальной и поведенческой активность, а также улучшение в плане самостоятельности в повседневной жизни. ДМГ ГОЛД в дозе 50 капель три раза в сутки на 200 мг олигоминеральной воды обеспечивает значительное снижение агрессивности у пациентов с аутизмом или синдромом Аспергера, более высокой эффективностью в сравнении с Золофтом или Риспердалом, а также хорошей переносимостью.

ВВЕДЕНИЕ 

Аутизм и нейротоксичность 

Многие биологические реакции предполагают окисление (отдачу электронов) или восстановление (присоединение электронов). Это наиболее характерно для аэробных организмов (людей), которые используют кислород в качестве основного источника энергии, при этом создавая постоянный источник опасности окисления, который должен быть уравновешен эффективной системой окисления-восстановления.

С момента возникновения жизни, молекулы, содержащие восстановленную серу (тиолы), выступали в качестве основных антиоксидантов, вследствие легкости, с которой они отдают свои атомы водорода. Простейший тиол, серный водород (газ, выходящий из вулканических кратеров на дне океана), был весьма важен для первых форм жизни. Тиолы с белками (например, ферменты) могут изменяться под воздействием активных форм кислорода или азота (и посредством формирования смешанных дисульфатов), что вызывает изменение функции белка (SAM). Посредством данных механизмов многие клеточные процессы зависят от состояния окисления-восстановления в клетках. В условиях окислительного стресса данные изменения тиолов в функции белка могут служить для восстановления баланса окисления-восстановления. Это основной пример гомеостатического контроля.

Окислительно-восстановительные реакции в мозгу человека:

Аутизм в основном представляет собой нейропсихическое расстройство развития, при этом у всех детей с аутизмом регистрируется окислительный стресс (я имею в виду подлинный аутизм). Мозг более чувствителен к нарушениям баланса окисления-восстановления в сравнении с другими тканями. Человеческий мозг отражает высшую степень эволюции с уникальным метаболизмом, необходимым для его нормального функционирования, вследствие чего функция мозга человека чрезвычайно подвержена токсическому воздействию таких веществ, как тяжелые металлы, которые оказывают сильное воздействие на баланс окисления-восстановления. Трипептидный глутатион, в его восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG) формах, является основным фактором для определения состояния баланса окисления-восстановления в клетках человека. Синтез GSH поддерживается цистеином, полученным при распаде белков. Различные аминокислотные транспортеры на поверхности клеток поставляют цистеин или окисленный цистеин внутрь клеток. Различия в экспрессии транспортеров в зависимости от типа клеток приводят к вариациям в регулировании баланса окисления-восстановления и его воздействии на локальный уровень глутаматов. (Астроциты, например, осуществляют экспрессию транспортера, который обменивает цистеин на глутамат – инструмент модуляции 3-го уровня.)

Транссульфурация гомоцистеина (HCY) является основным источником цистеина в большинстве клеток. Однако, в мозгу активность цистатионин-гамма-лиазы находится на весьма низком уровне, что влечет за собой накопление цистатионина и снижение доступности цистеина.

Такое ограничение транссульфурации в мозгу человека имеет следующее значение:

  • Ограничение возможности синтеза
  • EAAT3-зависимое усвоение цистеина играет важную роль в поддержании баланса окисления-восстановления в клетках.
  • Вещества, оказывающие воздействие на активность EAAT3, будут оказывать сильный эффект на баланс окисления-восстановления.
  • Ограниченное доступное количество GSH используется с большей динамикой.
  • Функция мозга человека становится более подверженной воздействию токсических веществ, оказывающих негативный эффект на баланс окисления-восстановления.

Рисунок 1: Пути метаболизма тиола в нейронных клетках человека. Главная картинка.

В человеческих нейронах транссульфурация нарушена, а цистеин для синтеза GSH получается посредством усвоения возбуждающим аминокислотным транспортером 3 (EAAT3), который зависит от высвобождения GSH из астроцитов. GSH необходим для синтеза метилкобаламина (MeCbl), а также для реализации функции метионинсинтазы. При окислительном стрессе низкий уровень GSH и MeCbl приводит к быстрому падению большого количества SAM(S-аденозилметионин)-зависимых реакций метилирования, а также к снижению дофамин-стимулированного (опосредованной D4 дофаминовым рецептором) метилирования фосфолипидов.

Окисление-восстановление и метилирование:

Метилирование заключается в присоединении атома углерода к молекуле, что влечет за собой изменение функции метилированной молекулы. S-аденозилметионин (SAM), АТФ-активированная форма основной аминокислоты метионина, является источником метила для более чем 150 метилтрансфераза-зависимых реакций метилирования, которые регулируют большое количество функций клетки.

(Иллюстрация: Метионинсинтаза располагается на пересечении между транссульфурацией и метилированием. Как следствие, ее уровень оказывает воздействие на клеточный баланс окисления-восстановления.)

Важнейшей ролью метилирования является эпигенетическое регулирование экспрессии генов посредством метилирования ДНК. Остатки цитидина, предшествующие остаткам гуанина, зачастую находятся в промоторных областях и их метилирование способствует связыванию серии белков, стимулирующих связывание гистона, и ингибирует транскрипцию прилегающих генов (продемонстрировано Миранда и Джонс в 2007 г.).

Значительные изменения в способах метилирования ДНК происходят во время развития организма (критическая стадия для жертв аутизма), т.к. гены в данный период дифференциально активируются/ деактивируются. Нарушение метилирования вследствие окислительного стресса приводит к нарушению активности метионинсинтазы, что, в свою очередь, оказывает воздействие на развитие.

Некоторые хорошо известные нарушения развития (например, синдром Ретта, синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана и синдром ломкой X-хромосомы) являются результатом генетических отклонений, вызванных метилированием ДНК. Окислительный стресс, вызванный воздействием ксенотоксинов, поступающих из окружающей среды, имитирует такие нарушения. Более того, воздействие ксеноксинов усиливает эффект генетических факторов риска, связанных с нарушением метилирования, что способствует увеличению вероятности возникновения нарушений развития («смешанный» характер некоторых случаев аутизма).

Тяжелые металлы и баланс окисления-восстановления:

Тяжелые металлы, связываясь с тиолами, оказывают выраженное токсическое воздействие. Соединения, содержащие тиолы, в особенности GSH, играют важную роль в детоксикации тяжелых металлов и их выводе из организма. В частности, это касается ртути (термин «меркаптан» обозначает соединения, содержащие тиолы, которые «захватили ртуть»). Т.к. тиолы играют важную роль в поддержании баланса окисления-восстановления, неудивительно, что ртуть (и другие тяжелые металлы) оказывают негативное воздействие на такой баланс. Различия в метаболизме тиола, характерные для различных типов клеток, могут повлечь за собой большие различия в их уязвимости для тяжелых металлов.

Ртуть существует в чистом виде (Hg), неорганическом состоянии (Hg2+) или органическом состоянии (метилртуть или этилртуть).

Ртуть при комнатной температуре находится в жидком состоянии и обладает высоким давлением пара, которое позволяет ей быстро переходить в газовую фазу. Такие уникальные физические свойства способствуют распространению ртути во всем мире и в атмосфере (жидкостные электрические переключатели, лампочки и т.п.).

Метилртуть, поступающая из материнского организма, принимавшего в пищу морепродукты, а также из амальгамы для зубной пломбы, является основным источником внутриматочного воздействия на плод, тогда как этилртуть, входящая в состав консерванта для вакцин тимеросала, является основным источником опасности в постнатальный период. В 1999 г. отчет Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) привел к использованию более совершенных вакцин, содержащих меньше ртути (начиная с конца 2001 г.).

Т.к. эпигенетические последствия токсического воздействия передаются через поколения, следует уделить особое внимание воздействию ртути, которое наблюдалось в течение предыдущих двух десятилетий. Воздействие свинца (содержащегося в краске, пыли, загрязненной почве и т.п.) – дополнительный важный фактор нейротоксичности при аутизме, т.к. он также оказывает воздействие на баланс окисления-восстановления.

Органические соединения, содержащие ртуть, обладают более высокой способностью проникать в мозг в сравнении с неорганической ртутью, т.к. метиловая и этиловая группы повышают гидрофобные свойства и способствуют проникновению через гематоэнцефалический барьер. При этом метиловая и этиловые группы отсоединяются от ртути, оставляя неорганическую ртуть в мозге, где она сохраняется в течение многих лет.

Находясь в мозгу, ртуть и другие металлы оказывают негативное воздействие на метаболизм тиолов в различных типах клеток, включая плюрипотенциальные стволовые клетки, нейроны, астроциты, микроглии и олигодендроциты. Нейронные стволовые клетки в особенности чувствительны к ртути – даже низкая наномолярная концентрация метилртути активирует каспаза-зависимый апоптоз. Окислительный стресс в олигодендроцитах, вызванный тяжелыми металлами, ведет к нарушению миелинации, а также к активации и высвобождению провоспалительных цитокинов в микроглиях. Каждое из перечисленных состояний наблюдается в мозгу детей с аутизмом!

Рисунок 2: Ртуть ингибирует деглутатионилирование белков:

Тяжелые металлы и баланс окисления-восстановления

Смешанный дисульфидный обмен позволяет глутатионилирование белков окисленным глутатионом (GSSG), что приводит к изменению функции белков, ассоциированному с окислительным стрессом. Тиоредоксин и глутаредоксин способствуют удалению глутатиона посредством эквивалентных восстановителей, представляющих собой производные НАДФН, предоставленные тиоредоксинредуктазой. Ртуть оказывает сильное ингибирующее действие на все три белка, вовлеченные в деглутатионилирование.

Окислительный стресс и нейровоспаление при аутизме:

Окислительный стресс и нейровоспаление четко ассоциируются с аутизмом. Это критические факторы, оказывающие воздействие на развитие заболевания. Уровень глутатиона в плазме, включая цикл метионина и метаболитов транссульфурации, у всех больных истинным аутизмом (наш инструмент диагностики) выходят за пределы нормы.

Окислительный стресс при аутизме всегда сопровождается повышенной концентрацией малонилдиальдегида в плазме, повышенным уровнем маркеров жирных кислот в моче и маркеров перекисного окисления липидов. При вскрытии детей с аутизмом мы наблюдали повышенный уровень воспалительных цитокинов, а также подтверждение активации микроглиальных клеток. Что указывает на наличие нейровоспаления.

Высокий уровень совпадения между однояйцевыми близнецами указывает на то, что гены играют основную роль при аутизме. Однако, неправильно полагать, что генетические нарушения являются причиной аутизма. В рамках своего исследования однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах, ответственных за окисление-восстановление и метилирование, д-р Тим Дэвис обнаружил, что у детей с аутизмом значительно преобладают однонуклеотидные полиморфизмы, представляющие собой факторы риска. Такие однонуклеотидные полиморфизмы являются нормальным явлением для генов человека, т.к. они управляют различными метаболическими процессами. Д-р Дэвис анализировал комбинации однонуклеотидных полиморфизмов и обнаружил, что различие с нормальными показателями достигает 7 раз. Таким образом, мы наблюдаем пример того, как генетические факторы риска играют свою роль при аутизме, при этом, они не являются причинными факторами.

 

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ АУТИЗМА, ВЫЗВАННОГО ВОЗДЕЙСТВИЕМ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ:

Целью определения специфического молекулярного механизма является внесение ясности в понимание связи между воздействием ртути и аутизмом. Данное исследование направлено на «современный аутизм», в котором основную роль играют факторы окружающей среды. Оно не относится к «классическому аутизму», обусловленному в основном сложными генетическими отклонениями. Т.к. современный аутизм составляет 90% из всех случаев аутизма, полученные результаты применимы в отношении 90% детей с аутизмом по состоянию на настоящее время.

Генетические факторы риска:

Риск развития аутизма, индуцированного тяжелыми металлами, возникает из генетических предпосылок, заключающихся в воздействии на синтез глутатиона, активности метионинсинтазы, метилировании ДНК и уровне катехоламинов. В обычных условиях, перечисленные риски будут находиться в латентном состоянии на фоне отсутствия воздействия окружающей среды, вызывая только отклонения в неврологической и когнитивной функциях, которые в условиях популяции рассматривались бы как нормальные индивидуальные вариации развития.

Воздействие тяжелых металлов:

Пренатальное воздействие вследствие потребления матерью рыбы является основной причиной интоксикации ртутью, которая играет важную роль в современной «эпидемии аутизма». Этилртуть из вакцин и алюминий представляют собой другой источник повсеместного воздействия тяжелых металлов.

Вакцинация препаратом, содержащий консервант тиомерсал, в состав которого входит этилртуть, представляет собой значительный источник воздействия ртути на младенцев в США вплоть до 2001 г., когда такие вакцины были вычеркнуты из списка вакцин, допущенных к применению. Действие тиомерсала как консерванта отражает способность ртути оказывать воздействие на метаболизм тиолов во всех организмах, ограничивать их репликацию и снижать выживаемость (по этой причине и используется данное соединение!).

Наши собственные исследования продемонстрировали, что после применения стандартной вакцины, содержащей тиомерсал, максимальный уровень концентрации ртути в крови достигает 5,0 µг/мл у младенцев. Однако в случае аутизма основным моментом является проникновение ртути в ткани мозга, в частности, неорганической ртути, которая сохраняется в тканях в течение длительного времени. Дальнейшие исследования показали, что большая часть ртути, поступающей в организм, в дальнейшем связывается с тиолами или белками, содержащими селен, оказывая обширное нейротоксическое действие. Такое связывание является необратимым – в рамках нашего исследования уровень ртути в мозге удерживался на постоянной отметке в течение 28 с момента интоксикации, тогда как из организма методом постоянного вымывания (хелирования) органическую ртуть вывели уже через 14 дней.

Алюминий добавляют в большинство вакцин в концентрациях, превышающих концентрацию ртути в 10 раз (в качестве адъюванта для усиления иммунитета посредством стимулирования Th2-опосредованного гуморального иммунного ответа, что отражает его способность индуцировать воспаление и вызывать окислительный стресс). Алюминий снижает уровень GSH в мозге и нарушает развитие нейронов (согласно экспериментальным данным, полученным нами), данный фактор наблюдается при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера. В исследованиях с использованием культуры клеток нейронов человека мы обнаружили, что алюминий ингибирует метилирование и снижает уровень GSH в нейронах человека в наномолярных концентрациях, что совпадает с эффектом воздействия ртути (неопубликованные результаты д-ра М. Уоли).

Алюминий, содержащийся в вакцине, является сильным источником воздействия тяжелыми металлами на организм младенцев, который вносит свою лепту в развитие аутизма.

Молекулярные цели:

Ртуть создает прочную связь с тиолами и даже более прочную – с селеноцистеином (соблюдайте осторожность при назначении селена вашим пациентам!). Такое связывание представляет собой основу для нейротоксического действия ртути и ее воздействия на неврологическое развитие. Органическая ртуть связывается с тиолами с низкой молекулярной массой (например, цистеин, GSH и т.п.), которые присутствуют во внеклеточной жидкости. После экскреции ртути, связанной с тиолами, такое связывание представляет собой метод детоксикации. После разрушения связи ртуть-тиол ртуть может связываться с другими веществами и мигрирует к участкам с более высоким сродством. 

Высокоаффинное связывание неорганической ртути обеспечивается белками, в которых ртуть может связываться одновременно с двумя остатками цистеина или селеноцистеина. В таком месте двойной связи случайное разрушение одной из связей не высвобождает ртуть – и данная конфигурация приводит к чрезвычайно высокоаффинному связыванию, длящемуся в течение срока жизни белка. Соответственно, может необратимо ингибироваться активность таких белков.

Внутримолекулярные дисульфидные связи представляют собой потенциальные участки для связывания со ртутью, в особенности, если они подвержены циклам окисления и восстановления. Вицинальные (последовательные) остатки цистеина – это особый случай, т.к. окисленные и восстановленные белки значительно различаются по структуре и действию. В таких случаях дисульфидная связь выступает в качестве датчика окисления-восстановления, а связывание со ртутью стабилизирует структуру, что имитирует состояние окисления.

Ртуть характеризуется сильной связью с тиолами в форме непротонированного тиолата, при этом данное состояние более характерно для селеноцистеина (селеноцистеин обладает в миллионы раз более высоким сродством со ртутью в сравнении с цистеином, константа связывания 10 при показателе силы связи 45). Данное свойство представляет основу для уникальных окислительно-восстановительных свойств селенопротеинов, однако одновременно делает их весьма уязвимыми для ингибирования ртутью.

По этой причине целью воздействия ртути, вносящего вклад в развитие аутизма (или вызывающее аутизм?), являются селенопротеины, включая тиоредоксинредуктазы, глутатионпероксидазы, деиодиназы гормона щитовидной железы и другие белки.

Селенопротеины играют особенно важную роль в мозге (в условиях дефицита другие ткани выделяют селен, который усваивается мозгом).

Т.к. тиоредоксин и тиоредоксинредуктаза обладают молекулярными свойствами, которые делают их весьма чувствительными к неорганической ртути, их комбинированное ингибирование влечет за собой значительное усиление накопления белков с модифицированными тиолами (Рисунок 2). В комбинации с вышеописанным путем метаболизма серы в нейронах человека (Рисунок 1) происходит весьма значительное снижение уровня GSH, вызванное ртутью. У всех детей с аутизмом наблюдают чрезвычайно низкий уровень селена, что ведет к высокой чувствительности к ртути (Джори и МакДжиннис, 2008 г.).

Последствия для клеток:

Снижение уровня GSH в клетках влечет за собой снижение синтеза метилкобаламина – вещества, исключительно необходимого для активности метионинсинтазы в нейронах человека. Более низкая активность метионинсинтазы приводит к нарушению метилирования ДНК и гистонов. Это оказывает негативное воздействие на экспрессию генов в процессе развития организма. Дифференциация стволовых клеток нейронов весьма чувствительна к воздействию ртути (Тамм, 2006 г.).

Митохондриальная дисфункция – широкоизвестный фактор риска при аутизме (Полинг, 2006 г.). Комплекс I митохондриальной цепочки переноса электронов подвергается глутинированию на некоторых остатках цистеина в ходе окислительного стресса, при этом наблюдается нарушение активности (Херд, 2008 г.). Ингибирование ртутью выработки глутатиона (комплекс активности I тиоредоксина) приводит к митохондриальной дисфункции.

Заключение:

Противостояние окислению чрезвычайно необходимо для метаболизма серы во всех клетках, при этом нейроны в особенности уязвимы для окислительного стресса.

Рисунок 3 – Молекулярный механизм аутизма, вызванного воздействием тяжелых металлов:

Тяжелые металлы (такие как ртуть) связываются с высоким сродством с тиолами белков и селенопротеинов, нарушая таким образом их роль в регулировании окислительно-восстановительных реакций. Последующий окислительный стресс ингибирует активность метионинсинтазы, ведя к снижению метилирования ДНК и метилирования фосфолипидов, опосредованного D4 дофаминовым рецептором. В генетически уязвимой подпопуляции данное нейротоксическое действие является ключевым фактором этиологии аутизма.

Поддержка сайта