+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 283 17 38

RU EN   

Применение в онкологии препаратов европейской омелы ViscumАlbum

Применение в онкологии препаратов европейской омелы ViscumАlbum

Megan L. Steele и др.

Реферат

Исходные сведения. Внутриопухолевые инъекции препаратов европейской омелы (Viscum album L.) могут вызывать локальную реакцию за счет комбинированного цитотоксического и иммуно-модулир ующего действия этих препаратов. Хотя многообещающие данные, полученные in vitro и in vivo, наряду и исследованиями клинических случаев, говорят о необходимости валидации этой гипотезы в перспективных испытаниях, безопасность внутриопухолевых инъекций омелы предстоит еще подвергнуть тщательной оценке.

Методы. В настоящем исследовании подытоживаются сведения относительно практики и безопасности применения официально не утвержденной внутриопухолевой терапии препаратами омелы в рамках Онкологической Сети – совокупного реестра больниц и амбулаторных пациентов в Германии, специализирующихся в области антропософской и интегративной медицины. Оценивались демографические, диагностические и лечебные данные пациентов больных раком, которые получали внутриопухолевые инъекции омелы в период с 2007 по 2013 гг. Анализировались подозреваемые неблагоприятные реакции в соответствии с их типом, частотой, степенью тяжести и серьезности, а также потенциальными факторами риска.

Результаты. В общей сложности 123 пациента больных раком получали 862 внутриопухолевые инъекции омелы (препараты Abnoba, Helixor и Iscucin). Наиболее часто используемыми препаратами были Abnoba viscum Fraxini (71 пациент) и Helixor Mali (54 пациента). Из общего числа пациентов, у 26 пациентов (21.1 %) наблюдались неблагоприятные реакции на лекарство. Все эти неблагоприятные явления были реакциями либо на Abnoba viscum Fraxini (25.4 % получавших его пациентов), либо Helixor Mali (18.5 % получавших его пациентов).Эти неблагоприятные реакции в большинстве случаев были связаны с температурой тела или с иммунитетом, и их интенсивность проявлялась в мягкой (83.9 %) или умеренной (14.9 %) форме). Только одна из возможных неблагоприятных реакций на лекарство было описано как имеющая тяжелую форму (гипертензия), а серьезных неблагоприятных реакций не наблюдалось. Частота неблагоприятных реакций на внутриопухолевые инъекции омелы была в 3 и 5 раз выше, чем при подкожном и внутривенном введении омелы, соответственно.

Заключение. Внутриопухолевые инъекции омелы приводили к относительно высокой частоте возникновения неблагоприятных реакций на лекарство. Однако почти все эти неблагоприятные явления имели мягкую или умеренную форму, и серьезных неблагоприятных реакций не наблюдалось. Кроме этого, возможно, что такие связанные с иммунитетом явления, как пирексия и местные воспалительные реакции, могут иметь критическое значения для реакции опухоли. В свете этих результатов, внутриопухолевая терапия омелой представляется безопасной, и рекомендуется проведение перспективных испытаний.

Ключевые слова: Viscum album, омела, рак, безопасность, неблагоприятные реакции на лекарство, неблагоприятные явления, антропософская медицина, внутриопухолевый.

Введение

В последнее десятилетие все большее количество исследователей испытывали способы лечения, связанные с внутриопухолевым введением лекарств, в целях повысить эффективность противораковых средств. Диапазон таких процедур простирается от инъекций в легкодоступные твердые злокачественные образования, такие как меланомы – до эндоскопических инъекций, направляемых с помощью ультразвука в случаях рака поджелудочной железы.1,2 В числе противораковых агентов, которые вводились посредством внутриопухолевых инъекций, входят химиотерапевтические средства (например винкристин), онколитические вирусы (например ONYX-015), иммуномодуляторы (например агонистические моноклональные антитнла CD40) и аутологические иммунные клетки (например дендритные клетки).2-9 Потенциальными преимуществами внутриопухолевой доставки лекарств являются повышенная противораковая эффективность за счет достижения более высоких концентраций противораковых агентов в микроокружении опухоли, а также уменьшение вероятности возникновения системных неблагоприятных реакций на лекарство и развития резистентности к лекарству.5,10-12 В целом, до настоящего времени, эффективность лечения одном средством оказывалась менее чем удовлетворительной; однако многообещающие результаты были достигнуты при использовании целенаправленных видов терапии с противоопухолевым введением лекарственных средств – в сочетании с обычной химиотерапией или радиотерапией.10,13-17

Одной из важных проблем в терапии рака является иммунное сопротивление, управляемое микроокружением опухоли, кторое способствует выживанию опухоли.18 Экстракты европейской омелы (Viscum album L.) и ее компоненты, в особенности лектины и вискотоксины, проявляют противораковую активность, а также иммуно-модулирующие свойства.19-22 Антропософские препараты омелы (т.е. Abnoba viscum, Helixor, Iscador, Iscucin, Isorel), применяемые в Центральной Европе с 1917 года, обычно вводятся подкожно – в качестве вспомогательной терапии при традиционном лечении рака. Целями подкожно вводимой омелы (так же, как и внутривенно вводимой) являются поддержка иммунной системы, улучшение качества жизни пациента в том, что касается болезни, а также уменьшение неблагоприятных реакций, связанных с традиционными видами терапии.23,24 С другой стороны, внутриопухолевая доставка лекарства представляет собой более новый и перспективный способ применения терапии омелой, который мог бы эффективно привести к уменьшению массы опухоли благодаря сочетанию цитотоксических и иммуно-модулирующих свойств омелы.22,25,26 Исследования in vitro показали индуцирование апоптоза и некроза, зависящих от концентрации экстракта омелы, для широкого ассортимента опухолевых клеток.19-21,25,27,28

Доклинические исследования in vivo также дали многообещающие результаты: внутриопухолевые инъекции, выполнявшиеся на различных мышиных моделях, а также на лошадях, ингибировали рост опухолей и вызывали частичную или полную регрессию.25,26,27,28 Что касается клинического применения, то несколько групп исследователей публиковали истории болезни, в которых описывались случаи частичной или поной ремиссии в результате проведения внутриопухолевой терапии омелой – как монотерапии или в сочетании с традиционными видами терапии. 30-33 Недавнее ретроспективное исследование, выполненное Schad’ом с сотр.34, в котором участвовали 39 пациентов с раком поджелудочной железы, получившим в общей сложности 223 внутриопухолевые инъекции в дополнение к обычным видам терапии, дает основания полагать, что внутриопухолевое лечение омелой способствовало улучшению параметров выживания в целом. Вследствие этого, требуется выполнение перспективных клинических исследований, предназначенных для подтверждения эффективности внутриопухолевой или мультимодальной терапии омелой. Однако, в отношении официально не утвержденных способов применения, точный профиль безопасности для внутриопухолевой терапии омелой еще не установлен. В настоящем исследовании описывается официально не утвержденное применение внутриопухолевых инъекций омелы в клинической практике, в рамках интегративной онкологической ситуации в Германии. И выполняется оценка безопасности их применения.35 Кроме описания неблагоприятных реакций на лекарство, вызываемых омелой, с классификацией по типу, частоте и степени тяжести, эти результаты сравниваются с данными, полученными в предшествующих исследованиях относительно безопасности подкожных и внутривенных способов введения омелы. 36,37

Методы омелотерапии

План исследования и источники данных

Многоцентровое наблюдательное исследование выполнялось в рамках Онкологической Сети– совокупного реестра больниц и амбулаторных практикующих врачей, специализирующихся в области антропософской медицины.35,38 Как описывалось ранее, служащий, занимающийся документацией, извлекает информацию о пациентах: диагнозы рака, виды терапии, неблагоприятные явления, а также прогрессирование заболевания, из файлов пациентов, и регистрирует эти данные с использованием пакета программ (QuaDoSta) (управление качеством, документация и статистика), разработанного в Исследовательском Институте Havelhoehe.36.37,39 Онкологическая Сеть документально регистрирует подробную информацию относительно вида получаемой пациентами терапии омелой, включая типы препаратов, данные о дозировках, даты начала и окончания терапии, а также связанные с ней неблагоприятные явления. Этот проект Онкологической Сети получил положительный отзыв от Комитета по этике Ассоциации Медиков в Берлине. В настоящем исследовании, мы анализировали все данные относительно внутриопухолевого применения омелы (включая интратуморальное и перитуморальное), которые были получены от пациентов, согласившихся их предоставить, в период с 2007 по 2013 гг. Все анализы и рисунки выаолнялись с использованием R версии 2.15.1.40

Отбор и анализ данных о пациентах

В окончательные анализы были включены все пациенты, для которых был указан действительный идентификационный номер, дата рождения, пол, дата постановки диагноза «рак», код ICD-10, и, как минимум, даты начала и окончания внутриопухолевой терапии омелой. Для приведения демографических данных пациентов использовалась описательная статистика. Стадии заболевания пациентов в момент постановки диагноза и в момент начала внутиропухолевой терапии омелой классифицировались согласно рекомендациям Союза по Международному Контролю Рака (UICC). Дается резюме применявшихся типов и доз препаратов омелы, а также полученных пациентами традиционных видов терапии.

Анализ данных по безопасности

Исследователи поводили оценку всех связанных с омелой неблагоприятных явлений, о которых сообщали врачи. Локальные реакции размерами <5 см и повышенные температуры <38 °C рассматривались как ожидаемые эффекты терапии омелой и не регистрировались как неблагоприятные реакции на лекарство. Напротив, локальные реакции размерами >5 см и повышенные температуры >38 °C, наряду с другими неблагоприятными явлениями, рас сматривались как подозреваемые неблагоприятные реакции, если причинно-следственная связь явления с омелой описывалась врачом как, по меньшей мере, обоснованная возможность. Неблагоприятные реакции на лекарство классифицировались в соответствии с предпочтительной терминологией MedDRA® 15.0(разработанной под покровительством Международной Конференции по Согласованию [ICH]), с использованием группирования по классам системных органов. 41,42

Неблагоприятные реакции на лекарство оценивались в соответствии с их степенью тяжести (от 1 до 5) согласно Общепринятым Критериям Терминологии Неблагоприятных Явлений v4.043, и обозначались как серьезные или не-серьезные согласно директивам ICH.41 Определялось число неблагоприятных реакций на лекарство для каждого пациента, и подытоживались принимаемые в связи с ними меры и конечные результаты. Для того, чтобы выявить виды потенциального риска возникновения неблагоприятных реакций на лекарство, рассматривались дозы и виды препаратов, при использовании которых у пациентов наблюдались неблагоприятные реакции в сопоставлении с теми дозами и препаратами, которые применялись для лечения пациентов. Кроме этого, относительная частота возникновения у пациентов неблагоприятных реакций на внутриопухолевые инъекции омелы сравнивались с частотой таких реакций при подкожном и внутривенном введении этого лекарства.36,37

Результаты омелотерапии

Характеристики пациентов и виды терапии

Подвергались анализу данные, полученные для, в общей сложности, 123 пациентов с диагнозом «рак», которые получали внутриопухолеые инъекции омелы. В числе пациентов были 49 мужчин (39.8 %) в возрасте от 27 до 85 лет и 74 женщины (60.2 %) в возрасте от 27 до 86 лет. Медианный возраст для лиц обоего пола составлял 61 год, с интерквартильным диапазоном от 52.3 до 66.0 лет для женщин и от 53.0 до 68.0 лет для мужчин. Пациенты с раком поджелудочной железы составляли 48.0 % от общего числа пациентов, а на долю пациентов с раком легких, груди, колоректальным раком и раком печени приходилось, соответственно, 13.0 %, 12.2 %, 8.9 % и 7.3 % (Таблица 1).

Таблица 1. Виды рака, которые имели пациенты, а также стадии заболевания на момент начала внутриопухолевой терапии омелой, согласно классификации Союза по Международному Контролю Рака (UICC)

Вид рака

UICC II

UICC III

UICC IV

UICC неизвестно

Всего пациентов

Груди

 

1

11

3

15

Cervix uteri

     

1

1

Колоректальный

   

9

2

11

Почек и мочевых путей

   

2

 

2

Печени

1а

2

5

1

9

9Легких

 

3

10

3

16

Злокачественная меланома

   

1

 

1

Полости рта и верхней глотки

   

1

 

1

Пищевода

 

1

1

 

2

Прочие видыb

   

4

 

4

Яичников

   

1

 

1

Поджелудочной железы

 

11

47

1

59

Желудка

   

1

 

1

Все виды

1

18

93

11

123

Поддержка сайта