Ремиссия метастазов в костях черепа при внутриочаговой терапии экстрактом омелы белой

Пауль Георг Вертманн, доктор медицины¹ Роман Хубер, доктор медицины² Гунвер София Кинле, доктор медицины^1,2

¹ Институт прикладной эпистемологии и медицинской методологии (IFAEMM) в Виттенском/Хердекском Университете, Фрайбург, Германия

² Центр комплементарной медицины, Институт профилактики инфекций и госпитальной эпидемиологии, Медицинский центр – Фрайбургский Университет, Медицинский факультет, Фрайбургский Университет, Фрайбург, Германия

Корреспонденция

Пауль Г. Вертманн, Институт прикладной эпистемологии и медицинской методологии, Зехенвег 6, D-79111 Фрайбург-им-Брайсгау, Германия

Эл. почта: paul.werthmann@ifaemm.de

Информация о финансировании

Финансовая поддержка для данного описания случая была предоставлена Фондом интегративной медицины, Штутгарт, Германия

1 ВВЕДЕНИЕ

Метастазы в кости черепа – это редкое явление, развивающееся при различных раковых заболеваниях. Хотя метастазы в кости черепа несут в себе риск дисфункции черепно-мозговых нервов, метастазы в своде черепа в наибольшей степени бессимптомны, но могут вызывать боль. Любое их расположение связано с риском проникновения в головной мозг. Эффективной может быть лучевая терапия, и иногда используется хирургическое иссечение, дающее смешанные результаты¹; тем не менее, клинических исследований в отношении сравнения терапевтических альтернатив или подтвержденных данными практических руководств не существует.²

Данный текст представляет собой статью, находящуюся в общем доступе согласно условиям лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет использовать, распространять и копировать любые сведения при условии надлежащего указания оригинального источника.

© 2018 г. Авторы Head & Neck, опубликовано «Уайли Периодикалз, Инк.»

Viscum album L. произрастает как полупаразитическое растение (омела белая) на различных деревьях-хозяевах и содержит множество биологически активных компонентов, в частности, лектины и вискотоксины омелы.³ Экстракты омелы белой (VAEs) и их составляющие демонстрируют противоопухолевую активность, включая цитотоксические и апоптогенные эффекты, стимуляцию иммунной системы, снижающую регуляцию количества опухолевых генов, ингибирование миграции опухолевых клеток и неоангиогенез.^3-7 Различные стандартизованные коммерческие VAEs представлены в форме инъекционных препаратов (которые обычно вводятся подкожно, но иногда и внутривенно или внутрь опухоли).⁸ Клинические испытания установили повышение качества жизни пациентов, страдающих раковым заболеванием и получающих лечение VAE, а также более длительный период выживаемости у пациентов с последней стадией рака поджелудочной железы.^9-11

Ремиссия различных опухолей отражалась в описаниях случаев и небольших испытаниях.^12-20 Частые нежелательные явления, связанные с лечением VAE, включают в себя самокупирующиеся, дозозависимые воспалительные местные кожные реакции и гриппоподобные симптомы. Иногда могут развиваться псевдоаллергические реакции. Во всех иных отношениях терапия VAE является безопасной, даже при высоких дозах.²¹

2 ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

У 68-летней женщины был диагностирован глубокий рак прямой кишки с метастазами в легких. Пациентка имела нормальный вес тела, не курила, придерживалась обычного питания с низким уровнем употребления мяса и была физически активна (плавание, ходьба и теннис). Что касается семейного медицинского анамнеза, то у сестры был рак желудка, а у отца – диабет.

Первичная опухоль была иссечена посредством глубокой передней резекции прямой кишки и отнесена к умеренно дифференцированной аденокарциноме с экспрессированием карциноэмбрионального антигена, а конкретно – p53 (pT2, pN1 [2/9], cM1 и G2). После операции была начата схема химиотерапии с 4 циклами фолиновой кислоты, 5-фторурацила, иринотекана гидрохлорида (FOLFIRI), которая привела к стабильному течению заболевания; затем схема была изменена на 2 цикла фолиновой кислоты, фторурацила и оксалиплатина (FOLFOX), что вновь привело к стабилизации метастатических поражений. Тестирование на рецептор эпидермального фактора роста было положительным; поэтому пациентку лечили цетуксимабом и иринотеканом, однако данную терапию пришлось отменить после первого цикла в связи с побочными эффектами на коже; количество и размер метастазов в легких остались неизменными при получении данного лечения.

Через год после постановки первоначального диагноза в теменной кости и левой части лобковой кости были обнаружены остеолитические метастазы в кости. Метастазы в области малого таза лечили облучением (36 Гр). Схемы паллиативной химиотерапии с бевацизумабом, иринотеканом, фторурацилом и лейковорином пришлось остановить после 2 циклов из-за повышения уровня печеночных ферментов и рецидива гепатита C; кроме того, был обнаружен диабет. Раковые очаги оставались стабильными в течение 10 месяцев, когда в шейном отделе позвоночника были выявлены новые метастазы с инфильтрацией в фораминальных отверстиях. Было проведено облучение шейного отдела позвоночника (40 Гр), начата терапия бифосфонатом (золедроновая кислота 4 мг каждые 3 недели) и еще 6 циклов химиотерапии FOLFOX4. При таком лечении существующие метастазы оставались стабильными, хотя в правой части грудной стенки появились новые метастазы. Была начата поддерживающая терапия капецитабином (1000 мг/м² д1-д14 2×/д). Двумя месяцами позже у пациентки случился патологический перелом правой шейки бедра, она получила протез для тазобедренного сустава и прошла облучение области правого бедра (36 Гр). Неожиданно при патологическом исследовании тазовой кости после хирургической замены было выявлено метастазирование вследствие фолликулярной тиреоидной карциномы; так как щитовидная железа у пациентки была почти полностью удалена при стромальной тиреоидэктомии несколько лет назад, и ее состояние описывалось как паллиативное, дальнейшее исследование в отношении этого диагноза не проводилось.

В то же время, в связи с прогрессированием остеолитического поражения в теменной кости в метастазы свода черепа, пересекающие шов с затылочной костью, была проведена лучевая терапия черепа с использованием дозы в 42 Гр. Несмотря на лучевую терапию, метастазирование свода черепа продолжилось, как и дальнейшее метастазирование области головы (левой лобной пазухи с инфильтрацией в глазнице и затылочной кости). Еще один цикл лучевой терапии по поводу других метастазов в области головы (затылочная часть = 40 Гр; лобная пазуха = 36 Гр) был проведен без достижения отклика.

К этому моменту у пациентки наблюдалось болезненное прогрессирование метастазов в своде черепа размером 9,3 X 9,3 X 5,2 см (Рисунок 1), несмотря на лучевую терапию (42 Гр, 4 месяца назад), химиотерапию (капецитабин) и лечение бифосфонатом в Центре комплементарной медицины во Фрайбургском Университете, Германия.

В метастазах имелись полости распада опухолевой массы, из которой можно было извлечь жидкость, не содержащую жизнеспособные опухолевые клетки. Были инициированы еженедельные инъекции VAE в метастазы в своде черепа (Абнобавискум фраксини 40-100 мг). После 2 процедур пациентка сообщила об уменьшении боли и чувствительности в ранее напряженном участке метастазирования. В результате такого положительного эффекта лечение было продолжено. У пациентки наблюдалась небольшая лихорадка, которая была самокупирующейся, а также эозинофилия со значением до 47 % (диапазон нормы: <5 %), которое снизилось со временем. Размер метастазов значительно сократился до 6 X 5 X 2 см (>50 %) в течение курса лечения и оставался стабильным в течение 2 лет на непрерывной терапии VAE. (Позже в ходе лечения введение препарата было сокращено до одного раза каждые 2 недели). В период терапии VAE в левой части ключицы появился 1 новый костный метастаз, который лечили лучевой терапией. Больше метастазов не появлялось, а другие участки метастазирования (легкие, лобковая кость и шейный отдел позвоночника) оставались стабильными. После этого очаги прогрессировали, и пациентка умерла в возрасте 74 лет (через 77 месяцев после постановки первоначального диагноза и через 39 месяцев после начала внутриопухолевого лечения VAE; для получения подробной информации, см. Рисунок 1).

* Красные точки указывают на новые метастатические очаги или значительное прогрессирование; AVF: АбнобаВискум^® Фраксини (дерево-хозяин: ясень); 2x/M: две внутриопухолевые инъекции в месяц; 1x/M: одна внутриопухолевая инъекция в месяц; ** цикл 3-6 с сокращением дозы вследствие повторной нейтропении.

РИСУНОК 1 Основные этапы развития метастазов в костях черепа пациентки

2.1 Предшествующие и сопутствующие виды лечения

Пациентка получала лечение бисопрололом по поводу гипертензии, инсулином по поводу сахарного диабета 2 типа. В медицинском анамнезе сообщалось об аппендэктомии и гистероэктомии; также имелись печеночные кисты.

2.2 Точка зрения пациента (из телевизионного интервью)

«Вся (моя) жизнь изменилась, и я получила еще больше сил заниматься любимыми вещами. До этого были дни, когда я чувствовала себя совсем бессильной и хотела сдаться. В моем случае лечение омелой белой помогло».²²

3 ОБСУЖДЕНИЕ

Мы рассматриваем случай женщины с растущими метастазами в своде черепа, несмотря на химиотерапию (капецитабин) и лучевую терапию (42 Гр за 4 месяца до начала терапии VAE), у которой наблюдалась длительная частичная ремиссия метастазов при внутриочаговой терапии VAE. Кроме того, пациентка говорила об улучшении самочувствия и психологического состояния. В течение периода терапии VAE к другим типам лечения ракового заболевания, которые она получала, относились лучевая терапия, бифосфонаты и пероральный капецитабин. Однако, так как эти виды лечения уже проводились в момент прогрессирования метастазов в черепе, и пациентка испытала немедленное облегчение боли после первых процедур с использованием VAE, мы предполагаем, что лечение VAE поспособствовало частичной ремиссии метастазов в своде черепа.

Метастазы в костях черепа редко диагностируются клинически и часто появляются на позднем этапе при прогрессировании ракового заболевания, либо их обнаруживают только на вскрытии.² Терапевтические альтернативы часто ограничены ухудшившимся состоянием здоровья пациента, либо рассматриваются как вторичные, если метастазы в костях черепа не приводят к функциональным ограничениям. К вариантам лечения относят системные противораковые препараты, лучевую терапию и, редко, хирургическое удаление. Уменьшение болевых ощущений может быть достигнуто при помощи лучевой терапии или стереотаксической радиохирургии в большом процентном количестве симптоматических метастазов в костях черепа (65 % - 90 %).² Показатель отклика на системные препараты или операцию неизвестен; однако исход в таких случаях обычно зависит от общего состояния пациента и стадии предрасполагающего заболевания.²

Мы полагаем, что это первое сообщение о местном лечении метастазов в своде черепа с использованием VAE, в котором отмечается клиническое улучшение состояния пациента и частичная ремиссия метастазов. Описание случаев с внутриопухолевым введением VAE демонстрирует длительную ремиссию при различных типах рака (плоскоклеточном раке кожи,¹⁶ аденокистозной карциноме,¹⁷ раке груди, карциноме из клеток Меркеля,¹⁴ В-клеточной лимфоме кожи¹⁵ и злокачественной меланоме¹²). В таких случаях значительные цитотоксические, апоптические и иммунологические свойства VAE могли быть важнейшими в индуцировании ремиссии. Принимая во внимание положительные результаты лечения нашей пациентки, дальнейшие исследования VAE как внутриочаговой терапии при метастазах в костях черепа кажутся в высокой степени целесообразными.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы благодарят д-ра Гельмута Кине за рецензию рукописи. Данное описание случая было подготовлено, следуя Руководству CARE.²³

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

На публикацию сообщения и прилагаемых изображений было получено информированное согласие от ближайших родственников пациентки. Ближайшие родственники пациентки прочли представленную версию сообщения и подтвердили точность его содержания по имеющимся у них сведениям.

ВКЛАД АВТОРОВ

Вклад в подготовку плана описания данного случая внесли: P.G.W., R.H., G.S.K.

Ответственный врач, представивший информацию о пациентке: R.H.

Данные собраны и предоставлены: P.G.W., R.H.

Ведущий автор статьи с полным доступом ко всем данным, являющийся поручителем: P.G.W.

Контроль за сообщением и процессом публикации: G.S.K.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Центр комплементарной медицины во Фрайбургском Университете получил ограниченные исследовательские гранты, денежное вознаграждение и оплату дорожных расходов от «Искадор АГ», «Абноба ГмбХ» и «Хеликсор ГмбХ»; ни одна из указанных компаний не оказывала никакого влияния на разработку, проведение, анализ и публикацию исследования. P.G.W. заявляет от отсутствии конфликта интересов.

Открытый идентификатор исследователей (ORCID)

Пауль Георг Вертманн, доктор медицины http://orcid.org/0000-0002- 1808-7787