+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 242 17 38

RU EN   

Последовательность пациенток с раком молочной железы относительно химиотерапии и терапии с применением Viscum album L

Последовательность пациенток с раком молочной железы относительно химиотерапии и терапии с применением Viscum album L

Научно-доказательная комплементарная и альтернативная медицина
Том 2018, идентификатор статьи 1065271, 9 страниц

Научная статья 

Shiao Li Oei ,1 Anja Thronicke,1 Matthias Kröz,1,2,3,4 Cornelia Herbstreit2 и Friedemann Schad1,2

1  Исследовательский институт Хавелхёэ, 14089 Берлин

2  Клиника Хавелхёэ, 14089 Берлин

3  Медицинский университет Шарите в Берлине, корпоративный член свободного университета в Берлине – университета Гумбольдта в Берлине и берлинского института здоровья, Германия

4  Институт интегративной медицины, университет Виттена/Хердеке, D-58313 Виттен/Хердеке, Германия

Корреспонденцию направлять Фридману Шаду (Friedemann Schad); fschad@havelhoehe.de

Получено 27 февраля 2018 года; принято 5 сентября 2018 года; опубликовано 27 сентября 2018 года.

Академический редактор: Марио Ледда (Mario Ledda).

Авторское право © 2018 Shiao Li Oei et al. Статья с открытым доступом, распространяемая на условиях, предусмотренных лицензией Creative Commons Attribution (CC BY), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение любым способом при условии надлежащего цитирования исходной статьи.

Цель. В настоящем неэкспериментальном исследовании оценивалось влияние внутренней последовательности (internal coherence) на процесс совместного принятия решения относительно химиотерапии (CTX) и терапии с использованием экстрактов Viscum album L. (VA) у пациенток с раком молочной железы. Методы. В исследование включались пациентки с раком молочной железы, получавшие директивно-ориентированные рекомендации относительно CTX, разрабатываемые в ходе так называемых «тумор-бордов», представляющих собой регулярные встречи докторов смежных клинических направлений, на которых обсуждается стратегия лечения онкологических пациентов. При первой постановке диагноза (T0), а затем по прошествии 6 месяцев (T1) использовался опросник «Шкала оценки внутренней последовательности» (ICS), проводилась оценка полученных ответов. До проведения анализа пациенток ретроспективно классифицировали в зависимости от принятого ими решения относительно терапии. Результаты. В ходе исследования были проанализированы данные в отношении 64 пациенток с первичным неметастатическим раком молочной железы (медианный возраст 54,8 года, IQR 46,3-65,3). В отметке T0 корректируемые многопараметрические линейные регрессионные анализы выявили существенные низкие показатели по шкале ICS у пациенток, отказавшихся от CTX, особенно по вспомогательной шкале ICS «Термоустойчивость» (“thermo coherence”) (p = 0,006). Решение о проведении терапии VA было связано с низкими показателями по вспомогательной шкале ICS «Внутренняя устойчивость и последовательность» (“inner resilience coherence”), особенно низким был показатель по пункту «Бодрость духа» (“courage”). В отметке T1 в группе CTX+VA «термоустойчивость» существенно возросла (p(d) < 0,01); в то же время в группе CTX «термоустойчивость» существенно снизилась (p(d) = 0,02). Вывод. Дополнительное применение VA при проведении химиотерапии (CTX) способствует улучшению термоустойчивости пациенток с раком молочной железы, что побуждает пациенток проходить CTX в комбинации с дополнительной терапией VA.

  1. Введение

Рак молочной железы – самый распространенный в мире вид рака у женщин [1]. Методы раннего выявления и внедрение передовых стратегий терапии позволили снизить смертность от рака молочной железы [2]. Согласно немецкой директиве S3 по раннему выявлению, диагностированию, лечению рака молочной железы и последующему наблюдению, адъювантная химиотерапия (CTX) показана для лечения HER2-положительных опухолей, неэндокринных (или неустановленных) чувствительных опухолей, пораженных раковыми клетками лимфоузлов, опухолей 3-й стадии, опухолей молочной железы Luminal B у пациенток в возрасте до 35 лет [3]. Принятие решения о проведении адъювантной CTX у пациенток с раком молочной железы начальной стадии часто представляет большую сложность [4]. Это объясняется отсутствием уверенности в том, что польза может превзойти побочные эффекты. Факторы, влияющие на принятие решения, сложные; они связаны с доступностью здравоохранения, с опасениями по поводу рецидива рака и влияния терапии на связанное с состоянием здоровья качество жизни (HRQL). Значение HRQL в клинической онкологии неуклонно возрастает [5, 6]. Разработаны многочисленные опросники для объективизации и стандартизации анализа HRQL [7]. Наиболее часто используются следующие опросники: «Шкала Core 30 оценки влияния рака на качество жизни больных», разработанная Европейской организаций по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) [8] и «Шкала функциональной оценки онкологической терапии» (FACT) [9]. Кроме показателей, предусмотренных HRQL, другие релевантные аспекты, такие как чувство последовательности (sense of coherence) [10, 11] и саморегулирование (self-regulation) [12] в большей степени подходят в

качестве прогностических исходов в длительных неэкспериментальных исследованиях с участием онкологических больных [13]. Чувство последовательности, как представляется, положительно влияет на HRQL [14]. Специальная состоящая из 10 пунктов «Шкала оценки внутренней последовательности» (ICS) с вопросами для самоотчета, охватывающими индивидуальные навыки адаптации, с надежностью и чувствительностью, оцениваемыми в диапазоне от «хорошо» до «очень хорошо» была разработана и прошла валидацию в качестве прогностического клинического инструмента для проходящих лечение онкологических больных [15]. При проведении онкотерапии хорошее самочувствие часто связано с хорошей терморегуляцией, рассматриваемой в качестве предварительного условия внутренней последовательности пациентки [16, 17] Поэтому в ICS были включены пункты в отношении термоустойчивости. Структура настоящего ICS позволяет нам определить общий как общий показатель ICS, так и показатели по вспомогательным шкалам «Внутренняя устойчивость и последовательность» (“inner resilience and coherence”) и «Термоустойчивость» [15]. Более того, данный опросник особенно характеризуется хорошей «отвечаемостью» при проведении CTX и демонстрирует определенную чувствительность в случае терапии VA [18].

Для женщин с карциномой молочной железы характерно выраженное стремление участвовать в принятии решений относительно лечения [4]. Ожидания пациенток и их мотивация в плане применения комплементарной альтернативной медицины часто используются для лечения боли или других связанных с терапией побочных эффектов [19]. Чувство активной сопричастности к принятию решений относительно терапии с соответствующим уровнем самоконтроля является важной мотивацией для пациенток использовать комплементарную альтернативную медицину [20]. Экстракты Viscum album L. (VA, омела белая) часто применяются в интегративной онкологии для снижения остроты обусловленных терапией побочных эффектов [21, 22]. Экстракты VA, как правило, переносятся хорошо и вызывают лишь небольшое количество слабовыраженных побочных эффектов [23–25]. Различные отчеты свидетельствуют в пользу клинических выводов о том, что терапия VA \способствует повышению и стабилизации HRQL у онкологических больных, особенно у пациенток с раком молочной железы при проведении CTX [26–29]. В настоящем неинтервенционном исследовании шкала ICS использовалась для оценки влияния дополнительной терапии VA на внутреннюю последовательность пациенток с раком молочной железы, которым была рекомендована CTX. Сначала анализировались данные по ICS при первом диагнозе с целью сравнения индивидуальной внутренней последовательности пациенток в том, что касается их решения по отношению к CTX и/или к дополнительной терапии VA. Затем анализировались изменения данных по ICS, в особенности изменение показателя термоустойчивости за 6 месяцев терапии после первого диагноза. Дополнительно в исследуемой группе оценивались рецидивы опухоли в течение 3 лет после первого диагноза.

  1. Методы

2.1. Дизайн исследования. Мы провели проспективное неэкспериментальное исследование в отношении пациенток с раком молочной железы I-III стадии, как было указано раньше [30, 31]. В исследование включались пациентки, давшие письменное согласие на регистрацию в регистре «Сетевой онкологии» (NO) [32], диагноз у которых был поставлен в период с июня 2012 года по апрель 2017 года в сертифицированном центре терапии рака молочной железы (GemeinschaŔskrankenhaus Havelhöhe, Berlin, Germany) и которым тумор-борд рекомендовал CTX. Последующие обследования проводились до декабря 2017 года, к ним допускались лишь те пациентки, которые заполнили опросники ICS при первом диагнозе (T0) и спустя 6 месяцев после него (T1). Участие пациенток, которым CTX не была рекомендована, исключалось. Регистр NO был утвержден комитетом по этике Медицинской ассоциации Берлина (Eth-27/10).

2.2. Сбор данных. Регистр NO использует данные первичной и вторичной медицинской помощи совместно с данными онкологического регистра и данными больничной статистики. С помощью регистра NO были получены демографические данные, информация по диагнозу, гистологии, хирургии, лучевой терапии и предшествующим режимам терапии [32]. Эффекты оценивались при первом диагнозе (T0) и спустя 6 месяцев после первого диагноза (T1). Рецидивы контролировались до декабря 2017 года.

2.3. Классификация групп. Классификация групп проводилась ретроспективно, согласно решению пациенток, следовать рекомендации по проведению CTX и/или получить дополнительную терапию VA. Пациентки, получившие только CTX, составили группу «CTX» (n = 25). Пациентки, получившие CTX и дополнительную терапию VA, составили группу «CTX + VA» (n = 31). Пациентки, отказавшиеся от CTX, но получившие дополнительную терапию VA, вошли в группу «CTX – VA» (n = 31). Как правило, проведение CTX и терапии VA, если таковая проводилась, начиналось в течение шести месяцев после первого диагноза.

2.4. Конечные точки. Исходы, отмечаемые пациентами, оценивались путем анализа ICS во всех группах. ICS представляет собой короткий, весьма надежный и обоснованный опросник из 10 пунктов, заполняемый самим пациентом; опросник основан на 5-балльной шкале Лайкерта (от 10 (минимальный балл ICS) до 50 (максимальный балл ICS)). ICS содержит две вспомогательные шкалы: одну из восьми пунктов («Внутренняя устойчивость и последовательность») и еще одну из двух пунктов («Термоустойчивость»). Внутренняя непротиворечивость (коэффициент надежности Кронбаха) робастная при r = 0,91; ретестовая надежность (через 4-8 недель) классифицируется как хорошая (r = 0,80) с достаточной валидностью [15]. Оценки по ICS проводились в отметках T0 и T1. С целью оценки рецидивов анализировались данные, использовавшиеся при разборе клинических случаев тумор-бордами.

2.5. Статистический анализ. Непрерывные переменные описывались как медианы с интерквартильным диапазоном (IQR); категориальные переменные подытоживались как показатели частоты и доли в процентах. Значения p меньше 0,05 расценивались как значимые. Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения R (R Version 3.1.2 (2014)) [33]. Для расчета критерия хи-квадрата Пирсона использовался базовый R-пакет, а для анализа величины эффекта d Коэна дополнительно использовался пакет “compute.es”. Применительно ко всем группам исходные характеристики и режимы терапии сравнивались посредством расчета критериев хи-квадрат Пирсона и значений p. Для определения других количественных показателей ICS проводились корректируемые многопараметрические линейные регрессионные анализы. Статистические модели применялись для всех отдельных вопросов, вспомогательных и общих шкал. Прогностическими (предикторными) переменными были возраст (в годах), индекс массы тела (ИМТ, непрерывная переменная), стадии по классификации UICC (категориальная переменная, с I по III), гормональный статус (пре-/пери-/постменопаузальный), эстроген-рецептор положительный рак (да/нет), прогестерон-рецептор положительный рак (да/нет) и HER2-положительный рак (да/нет).

  1. Результаты

3.1. Характеристики пациенток. Данные в полном объеме были собраны в отношении 64 пациенток с неметастатическим раком молочной железы, которые отвечали критериям включения в исследование и

Таблица 1. Исходные характеристики пациенток с первичным раком молочной железы (n = 64) по состоянию на день первого диагноза.

 

Всего

CTX

CTX+VA

VA

Значение p

Количество пациенток, n (%)

64 (100)

25 (100)

31 (100)

8 (100)

 

Возраст, в годах, медиана (IQR)

54,8 (46,3-65,3)

50,5 (44,0-52,0)

56,9 (49,9-65,3)

59,9 (51,0-76,2)

0,155

ИМТ, медиана (IQR)

25,9 (22,7-28,0)

26,3 (23,0-28,8)

25,3 (22,2-28,2)

26,8 (23,0-27,4)

0,231

Стадии по классификации UICC, n (%)

         

I

24 (375)

9 (36,0)

13 (41,9)

2(25,0)

 

II

26 (40,6)

10 (40,0)

12 (38,7)

4 (50,0)

0,926

III

14 (21,9)

6 (24,0)

6 (19,4)

2 (25,0)

 

Гормональный статус, n (%)

         

Пременопаузальный

26 (40,6)

15 (60,0)

8 (25,8)

3 (375)

 

Перименопаузальный

5 (78)

4 (16,0)

1 (3,2)

0(0)

0,008*

Постменопаузальный

33 (51,6)

6 (24,0)

22 (71,0)

5 (62,5)

 

Эстроген-рецептор положительный рак

41 (64,1)

15 (60,0)

19 (61,3)

7 (87,5)

0,334

Прогестерон-рецептор положительный рак

40 (62,5)

16 (64,0)

19 (61,3)

5 (62,5)

0,979

HER 2 положительный рак

23 (35,9)

7 (28,0)

14(45,2)

2 (25,5)

0,325

Вмешательства, n (%)

         

CTX, n (%)

56 (87,5)

25 (100)

31 (100)

0(0)

<0,001**

Терапия VA, n (%)

39 (60,9)

0 (0)

31 (100)

8 (100)

<0,001**

Лучевая терапия, n (%)

44 (68,8)

19 (76)

22 (88,0)

3 (37,5)

0,115

Стадии TNM в соответствии с классификацией Международного союза по борьбе с раком (UICC); n = количество пациенток и процент (%); CTX = химиотерапия; VA = терапия с применением Viscum album L.; ИМТ = индекс массы тела. Значения p для анализа хи-квадрата Пирсона в трех группах определялись с помощью программного обеспечения R-statistics.

которым тумор-борд рекомендовал CTX. Медианный возраст составил 54,8 года (IQR 46,3-65,3), гормональный статус «постменопаузальный» был у 51,6% пациенток; подробные данные приводятся в Таблице 1. Первые ICS (T0) использовались до начала системной онкологической терапии, как правило, после хирургического вмешательства. Пациентки распределялись по группам в соответствии с их решением, следовать рекомендации по проведению CTX и/или получить дополнительную терапию экстрактами VA. Пациентки в группах «CTX» (n = 25) и «CTX + VA» (n = 31) получали CTX без дополнительной терапии VA или с таковой. Восемь (8) пациенток в группе «VA» отказались от CTX, но получили терапию VA (смотрите также схему исследования, Рисунок 1). В Таблице 1 представлены основные исходные характеристики пациенток. Различия между группами были значимые, особенно по гормональному статусу (p = 0,008). Преобладающим в группе «CTX» был пременопаузальный статус, тогда как в других группах – постменопаузальный. В соответствии с рекомендациями, противоопухолевое лечение, как правило, начиналось в течение 6 месяцев после первого диагноза и продолжалось на протяжении нескольких лет. Экстракты VA от разных производителей, если применялись, вводились преимущественно путем подкожной инъекции (смотрите Таблицу 2).

3.2. Процесс принятия решений и использование ICS при первом диагнозе. Опросники ICS предлагались всем пациенткам при первом диагнозе до принятия окончательного решения о противоопухолевом вмешательстве и до начала онкотерапии. На Рисунке 2 представлены 10 пунктов опросника ICS, по каждому из которых для групп «CTX», «CTX + VA» и «VA» были определены средние показатели.

На Рисунке 2 на верхней диаграмме представлен профиль ответов в трех группах (средние значения в отметке T0). Производился расчет по шкале ICS в целом и по вспомогательным шкалам. В отметке T0

Таблица 2. Данные в отношении терапии VA.

Пациентки, n

Общее количество пациенток, получавших VA, n (%)

39 (100)

Препараты, n (%)

 

Абнобавискум (Abnobaviscum)

24 (61,5)

Iscador (Искадор)

8 (20,5)

Helixor (Хеликсор)

14 (35,9)

Iscucin (Искуцин)

4 (10,3)

Способ введения, n (%)

 

подкожно

33 (84,6)

внутривенно

18 (46,2)

Данные в отношении терапии VA, проводившейся в дополнение к стандартной терапии (n = 39). Цифры в столбцах необязательно дают в сумме 39, так как пациентки могли получать разные комбинации препаратов VA с использованием разных способов введения.

до начала онкотерапии между группами наблюдались выраженные статистически значимые различия. Значения p и результаты анализа критерия хи-квадрат свидетельствовали о существенных расхождениях между группами по шкале ICS в целом, по термоустойчивости и по некоторым отдельным вопросам (таблица на Рисунке 2). Коррекция данный различий считалась возможной за счет демографических переменных (Таблица 3). Применительно к оценке по шкале ICS в целом результаты регрессионного анализа были следующие: значительная низкая общая оценка по шкале ICS в группе «VA» (-7,521, p = 0,005); общая оценка по шкале ICS в группе «CTX + VA» была ниже, чем в группе «CTX», но данное различие не было статистически значимым (-2,691, p = 0,152). Важно отметить, что довольно низкая общая оценка по шкале ICS была в значительной степени связана с перименопаузальным статусом (-7,638, p = 0,015), тогда как более высокая общая оценка по шкале ICS (данное различие не было значимым) – с постменопаузальным статусом (+4,705, p = 0,069). Кроме того, общая оценка по шкале ICS была связана с пониженным ИМТ (-0,384, p = 0,019).

РИСУНОК 1. Схема исследуемой популяции. Название групп отражает принятое пациентками решение относительно терапии: группа «CTX» - только рекомендованная CTX; группа «CTX + VA» - химиотерапия (CTX) и дополнительная терапия с применением экстрактов VA; группа «VA» - отказ от CTX, только терапия с применением экстрактов VA.

n = 64 при первом диагнозе (T0)

CTX

CTX + VA

VA

 

Пункт

 

n = 25

 

n = 31

 

n = 8

 
 

среднее

SD

среднее

SD

среднее

SD

Значение p

В целом (Q1-Q10)

37,56

6,11

37,58

6,22

31,63

8,97

0,020*

Внутренняя устойчивость и последовательность (от Q1+Q4 до Q10)

29,80

5,71

29,61

5,39

25,88

7,46

0,235

Термоустойчивость (Q2+Q3)

7,76

1,61

7,97

1,79

5,75

2,44

0,032*

 

             

1) Временами на прошлой неделе я чувствовала себя хорошо

3,84

0,97

3,81

0,86

3,25

1,09

0,228

2) Мне было беспричинно холодно (обратное фокусирование)

4,04

0,82

4,23

1,01

3,00

1,32

0,007*

3) Мне было приятно тепло

3,72

1,04

3,74

1,08

2,75

1,30

0,212

4) Казалось, что состояние моего здоровья …

3,44

0,80

3,81

0,74

3,25

0,66

0,549

5) Я была способна уверенно начать новый день

3,72

0,96

3,77

0,94

3,25

0,97

0,439

6) Мне казалось, у меня хватит бодрости духа для решения проблем

4,16

0,83

3,87

1,04

3,50

1,41

0,407

7) Я придумала хорошие способы решения проблем

3,68

0,93

3,55

0,91

3,50

1,32

0,359

8) То, что я делала ежедневно, отвечало моим внутренним желаниям

3,52

0,98

3,39

1,04

2,50

1,32

0,002*

9) Глубоко внутри я ощущала уверенность

3,48

0,81

3,35

1,03

3,00

1,22

0,615

10) Я чувствовала, что двигаюсь в правильном направлении

3,96

0,66

4,06

0,91

3,63

0,70

0,206

РИСУНОК 2. Опросник ICS для пациенток с раком молочной железы. Опросник содержит 10 пунктов, варианты ответов – от 1 до 5 (1 = минимум по ICS; 5 = максимум по ICS). на верхней диаграмме представлен профиль ответов на все 10 пунктов во всех группах при первом диагнозе. Оценивались вспомогательные шкалы, средние значения, стандартное отклонение (SD) и значение p.

Таблица 3. Ассоциативные факторы для ICS и для вспомогательных шкал.

n = 64

Оценка по ICS в целом

Внутренняя устойчивость и последовательность

Термоустойчивость

расчет

SE

Значение

p

расчет

SE

Значение

p

расчет

SE

Значение

p

Демографические переменные

                 

Возраст

-0,135

0,092

0,147

-0,099

0,081

0,226

-0,053

0,027

0,055

ИМТ

-0,384

0,159

0,019*

-0,362

0,142

0,014*

-0,035

0,047

0,458

Гормональный статус

                 

Пременопаузальный

ссылка

   

ссылка

   

ссылка

   

Перименопаузальный

-7,638

3,037

0,015*

-6,930

2,716

0,013*

-0,357

0,903

0,694

Постменопаузальный

4,705

2,536

0,069

3,604

2,237

0,112

1,507

0,707

0,037*

Группа

       

Решение: отказ от терапии VA

   

Решение: отказ от CTX

 

Ссылка

 

CTX

         

CTX + VA

-2,691

1,852

0,152

-3,076

1,580

0,056

2,000

0,697

0,006**

VA

-7,521

2,574

0,005**

 

Терапия VA

   

CTX

 

В отношении процесса принятия решения, оценки по ICS в целом, внутренней устойчивости и последовательности и термоустойчивости в отметке T0 проводились многопараметрические линейные регрессионные анализы с использованием программного обеспечения R-statistics. Группа «CTX»: пациентки, получавшие только директивно-ориентированную CTX; группа «CTX+VA»: пациентки, получавшие комбинированную терапию (CTX и дополнительно - экстракты VA); группа «VA»: пациентки, отказавшиеся от CTX, но получавшие экстракты VA; SE = среднеквадратическая ошибка.

Таблица 4. Ассоциативные факторы для отдельных вопросов ICS.

 

Вопрос 2:

Вопрос 6:

Вопрос 8:

n = 64

Мне было беспричинно холодно

Бодрость духа для решения проблем

Совместимость с внутренними желаниями

 

расчет

SE

Значение p

расчет

SE

Значение p

расчет

SE

Значение p

Демографические переменные

                 

Возраст

-0,042

0,015

0,008**

-0,027

0,016

0,09

0,005

0,016

0,762

ИМТ

-0,014

0,026

0,591

-0,033

0,026

0,225

-0,03

0,027

0,277

Гормональный статус

                 

Пременопаузальный

ссылка

   

ссылка

   

ссылка

   

Перименопаузальный

-0,021

0,508

0,968

-1,115

0,519

0,036*

-1,300

0,536

0,019*

Постменопаузальный

1,132

0,42

0,009**

0,645

0,43

0,139

-0,072

0,444

0,872

Рецептор-негативный рак

ссылка

   

ссылка

   

ссылка

   

Эстроген-положительный

-0,204

0,377

0,59

-0,139

0,385

0,72

1,068

0,4

0,010*

Прогестерон-положительный

0,278

0,361

0,445

0,002

0,369

0,996

-0,697

0,381

0,073

HER2-положительный

0,163

0,275

0,555

0,171

0,281

0,547

0,338

0,291

0,249

Решение

                 

CTX1

0,903

0,408

0,031*

0,153

0,418

0,715

1,108

0,431

0,013*

VA2

-0,114

0,302

0,707

-0,623

0,309

0,049*

-0,417

0,319

0,197

Многопараметрический регрессионный анализ для отдельных вопросов: 2 (Мне было беспричинно холодно), 6 (Бодрость духа для решения проблем) и 8 (Совместимость с внутренними желаниями). Ссылки на решения относительно терапии: 1 отказ от CTX и 2 отказ от терапии VA.

В других проводившихся многопараметрических регрессионных анализах (Таблица 3) учитывались возраст, ИМТ и гормональный статус, здесь вместо группы в качестве переменных использовались решения в пользу CTX или терапии VA. Наблюдалась отрицательная ассоциация с подшкалой внутренней устойчивости и последовательности, а решение в пользу терапии VA почти достигало уровня статистической значимости (-3,076, p = 0,056). По аналогии с оценкой по ICS в целом внутренняя устойчивость и последовательность в значимой степени ассоциировалась с более низким ИМТ и с перименопаузальным статусом. Кроме того, более высокая оценка термоустойчивости в значительной степени ассоциировалась с решением в пользу CTX. Постменопаузальный статус в значительной степени ассоциировался с более высокой оценкой термоустойчивости (+1,507, p = 0,037), тогда как значимые различия в плане термоустойчивости между пре- и перименопаузальными пациентками отсутствовали. Средние оценки по следующим отдельным вопросам свидетельствовали о значимых различиях между группами: вопрос 2 («мне холодно»; p = 0,007) и вопрос 8 («то, что я делала ежедневно, отвечало моим внутренним желаниям»; p = 0,002) (смотрите Рисунок 2). В Таблице 4 представлены результаты многопараметрических регрессионных анализов оценок по отдельным вопросам с учетом возраста, ИМТ, гормонального статуса и решений в пользу CTX или терапии VA. Более высокие оценки по вопросу 2 (они означают, что чувство беспричинного холода возникало реже) были в значительной степени ассоциированы с решением в пользу CTX (+0,903, p = 0,031), а также с постменопаузальным статусом (+1,132, p = 0,009). Кроме того, решение в пользу CTX было связано со значимой высокой оценкой по вопросу 8 («совместимость с внутренними желаниями») (+1,108, p = 0,013). Также наблюдались и другие существенные различия. В частности, низкая оценка по вопросу 6 (она означает редкое присутствие бодрости духа для решения проблем), как представляется, была связана с перименопаузальным статусом (-1,115, p = 0,036), а также с решением в пользу терапии VA (- 0,623, 0,049).

РИСУНОК 3. Термоустойчивость пациенток с раком молочной железы в ходе терапии. Коробчатые диаграммы оценок термоустойчивости в группах «CTX», «CTX+VA» и «VA» при первом диагнозе (T0) и через 6 месяцев (T1). Расчет эффекта d Коэна показал для группы «CTX»: d [95% ДИ] = 0,70 [0.09, 1.31], p (d) = 0,02; и для группы «CTX+VA»: d [95% ДИ] = 0,96 [0,39, 1,53], p (d) < 0,01.

3.3. Термоустойчивость. На Рисунке 3 представлены коробчатые диаграммы в отношении термоустойчивости для всех групп при первом диагнозе (T0) и через 6 месяцев наблюдения (T1). Показатель термоустойчивости в группе «CTX» при проведении химиотерапии существенно снизился. Анализ критерия хи-квадрат Пирсона и эффекта d Коэна свидетельствовал о значимой средней величине эффекта d [95% ДИ] = 0,70 [0.09, 1.31], p (d) = 0,02 для данного снижения. В отличие от этого, в других группах на фоне терапии VA отмечались повышенные оценки термоустойчивости (Рисунок 3). В группе «CTX + VA» для данного повышения имел место значимый эффект d [95% ДИ] = 0,96 [0.39, 1.53], p (d) < 0,01. В группе «VA» оценка термоустойчивости также выросла, однако ввиду малого объема выборки в данном случае анализы не был статистически значимыми (d [95% ДИ] = 0,99 [- 0,25, 2,24], p(d) = 0,11).

3.4. Частота рецидивов. Первые диагнозы в исследуемой популяции (n = 64) были поставлены в период с марта 2012 года по февраль 2017 года. Для оценки трехлетнего последующего наблюдения с целью выявления рецидивов рассматривались только те пациенты, первый диагноз у которых был поставлен до декабря 2014 года (n=41: 14 в группе «CTX», 21 в группе «CTX+VA» и 6 в группе «VA»). До декабря 2017 года в 8 случаях из 41 (19,5%) рецидивы были выявлены в течение 13-40 месяцев после первого диагноза (Рисунок 4). Показатели частоты рецидивов в группах «CTX» и «CTX+VA» были схожие – около 14% (2 случая в группе «CTX» и 3 случая в группе «CTX+VA»; в группе отказа от CTX (группа «VA») были выявлены 3 случая (50%). Из 8 пациенток с рецидивом 3 отказались от CTX и лучевой терапии, у 3 было заболевание 1 стадии (UICC), у 4 – заболевание II стадии (UICC) и у 1 – заболевание III стадии (UICC); у 6 пациенток имел место HER2-положительный рак. Гормональный статус у данных 8 пациенток был следующий: пременопаузальный – 3, постменопаузальный – 4, перименопаузальный – 1.

  1. Обсуждение

Результаты настоящего исследования говорят о том, что индивидуальная внутренняя последовательность и гормональный статус пациенток с раком молочной железы, вероятно, являются решающими факторами, влияющими на принятие решения относительно терапии. Примечательно, что низкие оценки по пунктам «Совместимость с внутренними желаниями» и «Термоустойчивость» были связаны с решением против CTX. С другой стороны, низкая оценка по пункту «Внутренняя устойчивость и последовательность» и особенно более редкое присутствие бодрости духа для решения проблем, в значительной степени связана с решением в пользу дополнительной терапии VA. Следует также отметить, что у пациенток, получавших дополнительную терапию VA, оценка термоустойчивости в значительной степени выросла через 6 месяцев после первого диагноза.

При постановке первого диагноза до того, как пациентки принимали решение относительно терапии, в плане индивидуальных результатов по опросникам ICS наблюдались как схожие, так и значительной степени различающиеся моменты; вместе с тем эти опросники не были включены в процесс принятия решения. Как указывалось ранее, опросник ICS связан с полом и возрастом [15]. Сообразно с этим мы наблюдали в настоящем исследовании значимую связь между гормональным статусом и результатом по ICS. У перименопаузальных пациенток оценки внутренней устойчивости и последовательности были существенно низкими, а оценки термоустойчивости у постменопаузальных пациенток – существенно высокими. Термическая дисрегуляция особенно характерна для пременопаузальных пациенток с раком молочной железы и может однозначно влиять на HRQL [34]. Необходимо отметить, что CTX связана с повышенной утомляемостью [35] и с «ощущением холода» [17]. Ряд симптомов, таких как «ощущение холода», приливы и повышенное потоотделение, рассматривался в контексте конституциональной модели пременопаузальной пациентки с раком молочной железы [34]. В соответствии с прогнозами, значительное снижение оценки термоустойчивости было зафиксировано в настоящем исследовании через 6 месяцев после начала CTX, но только в группе «CTX» (Рисунок 3). В отличие от этого, оценки термоустойчивости в других группах, в которых пациентки получали экстракты VA, выросли; это дает основания предполагать, что применение VA может способствовать улучшению терморегуляции у пациенток с раком молочной железы и тем самым отчасти устранять термальный дискомфорт. Пониженные оценки по шкале оценки внутренней последовательности в сочетании с потерей автономного, покой/активность и ортостатической-циркуляторной регуляции у пациенток с раком молочной железы отмечались в другом исследовании методом случай-контроль [36].

Показатели частоты рецидивов в группах «CTX» и «CTX + VA» были сопоставимыми, на данный момент они отмечались у 50% пациенток, отказавшихся от CTX и у 14% пациенток, получавших CTX. Даже если эти предварительные результаты не свидетельствуют о значимых различиях между группами по частоте рецидивов, необходимость проведения CTX неоспорима. Таким образом, налицо острая потребность вселить надежду в пациенток, отказывающихся от CTX, предложить им эффективный режим терапии со сниженными до приемлемого уровня побочными эффектами.

Как известно, CTX снижает связанное с состоянием здоровья качество жизни (РКЙД) [35]. Рекомендации клинических врачей играют важную роль в принятии решения за или против CTX.

Рисунок 4. Рецидив опухоли: трехлетнее наблюдение. Наблюдались пациентки (n = 41), первый диагноз у которых был поставлен в декабре 2014 года.

Хардер и др. (Harder et al.) [37] описывают случай, когда престарелая женщина с раком молочной железы ранней стадии предпочла принять участие в процессе выработки решения относительно терапии. Врачи-онкологи в каждом конкретном случае должны уметь проявлять индивидуальный подход; важно предоставлять пациентам всю необходимую информацию, обеспечивая тем самым процесс принятия взвешенного совместного решения [4] и способствуя осознанию пациентом необходимости в проведении CTX. Любое проводимое лечение должно соответствовать предпочтениями пациента [38]. По состоянию на текущий момент нет руководящих указаний по лечению пациентов, отвергших CTX. В сертифицированном центре терапии рака молочной железы, проводившем настоящее исследование, процесс принятия взвешенного решения осуществляется с соблюдением требований немецкой директивы S3 по раннему выявлению, диагностированию, лечению рака молочной железы и последующему наблюдению [3], при этом учитываются личные обстоятельства и потребности пациенток.

  1. Выводы

Проведенный анализ свидетельствует о том, что пациентки с низкой оценкой внутренней последовательности и особенно с низкой оценкой термоустойчивости склонны к отказу от CTX. С другой стороны, он свидетельствует о том, что применение экстрактов VA приводило к улучшению терморегуляции. Таким образом, дополнительную терапию VA можно рассматривать как вариант решения, поощряющий пациенток согласиться на проведение CTX, как минимум, через некоторое время, чтобы предотвратить прогресс развития опухоли.

Доступность данных

Использовавшиеся и/или анализировавшиеся при проведении настоящего исследования массивы данных являются конфиденциальными и не находятся в свободном доступе.

Конфликты интересов

«Сетевая онкология» частично финансировалась Iscador AG Arlesheim, Швейцария, Abnoba GmbH Pforzheim, Германия и Helixor  Heilmittel GmbH Rosenfels, Германия. Согласно условиям контракта, исследователи не зависели от финансирующей организации. Фридман Шад и Маттиас Крёз (Matthias Kröz) получали гонорары за лекции от Helixor Heilmittel GmbH вне рамок представленной работы. Все остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Вклад авторов

Shiao Li Oei и Anja Thronicke внесли равный вклад в подготовку данной работы.

Выражение признательности

Благодарим весь персонал GKH и FIH, участвовавший в работе с медицинской документацией.

Список литературы

[1]    R. L. Siegel, K. D. Miller, and A. Jemal, “Cancer Statistics, 2017,” CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, no. 1, pp. 7-30,2017

[2]    M. Kenyon, D. K. Mayer, and A. K. Owens, “Late and long-term effects of breast cancer treatment and surveillance management for the general practitioner,” JOGNN - Journal of Obstetric, Gynecologic, and Neonatal Nursing, vol. 43, no. 3, pp. 382-398, 2014.

[3]    D. Krebsgesellschaft and D. Krebshilfe, “Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlich Medizinischen Fachgesellschaften,” Inter- disziplinare S3-Leitlinie fUr die Diagnostik, Therapie und Nach- sorge des Mammakarzinoms, vol. 2017,2017, http://www.leitlini- enprogramm-onkologie.de/index.php.

[4]    A. M. Berger, R. J. Buzalko, K. A. Kupzyk, B. J. Gardner, D. M. Djalilova, and J. L. Otte, “Preferences and actual chemotherapy decision-making in the greater plains collaborative breast can¬cer study*,” Acta Oncologica, vol. 56, no. 12, pp. 1690-1697, 2017

[5]    G. A. Kelley, K. S. Kelley, and E. Shimizu, “Meditative Move¬ment Therapies and Health-Related Quality-of-Life in Adults: A Systematic Review of Meta-Analyses,” PLoS ONE, vol. 10, no. 6, p. e0129181, 2015.

[6]    A. Lipsett, S. Barrett, F. Haruna, K. Mustian, and A. O’Donovan, “The impact of exercise during adjuvant radiotherapy for breast cancer on fatigue and quality of life: A systematic review and meta-analysis,” The Breast, vol. 32, pp. 144-155, 2017

[7]    K. Shimozuma, T. Okamoto, N. Katsumata et al., “Systematic overview of quality of life studies for breast cancer,” Breast Cancer, vol. 9, no. 3, pp. 196-202, 2002.

[8]    N. K. Aaronson, S. Ahinedzai, B. Bergman et al., “The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 85, no. 5, pp. 365-376, 1993.

[9]    D. F. Cella, D. S. Tulsky, G. Gray et al., “The functional assessment of cancer therapy scale: development and validation of the general measure,” Journal of Clinical Oncology, vol. 11, no. 3, pp. 570-579,1993.

[10]  A. Antonovsky, “The structure and properties of the sense of coherence scale,” Social Science & Medicine, vol. 36, no. 6, pp. 725-733,1993.

[11]  R. Grossarth-Maticek, Systemische Epidemiologie und praven- tive Verhaltensmedizin chronischer Erkrankungen, Walter de Gruyter, Berlin, Boston, 1999.

[12]  A. Bussing, M. Girke, C. Heckmann, F. Schad, T. Ostermann, and M. Kroz, “Validation of the self regulation questionnaire as a measure of health in quality of life research,” European Journal of Medical Research, vol. 14, no. 5, pp. 223-227,2009.

[13]  R. Grossarth-Maticek and R. Ziegler, “Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador),” Forschende Komple- mentarmedizin, vol. 13, no. 5, pp. 285-292, 2006.

[14]  M. Eriksson and B. Lindstrom, “Antonovsky’s sense of coher¬ence scale and its relation with quality of life: a systematic review,” Journal of Epidemiology and Community Health, vol. 61, no. 11, pp. 938-944, 2007

[15]  M. Kroz, A. Bussing, H. B. von Laue et al., “Reliability and validity of a new scale on internal coherence (ICS) of cancer patients,” Health and Quality of Life Outcomes, vol. 7, article no. 59, 2009.

[16]  S. M. Frank, S. N. Raja, C. F. Bulcao, and D. S. Goldstein, “Relative contribution of core and cutaneous temperatures to thermal comfort and autonomic responses in humans,” Journal of Applied Physiology, vol. 86, no. 5, pp. 1588-1593,1999.

[17]  K. M. Kokolus, C.-C. Hong, and E. A. Repasky, “Feeling too hot or cold after breast cancer: is it just a nuisance or a potentially important prognostic factor?” International Journal of Hyperthermia, vol. 26, no. 7, pp. 662-680, 2010.

[18]  M. Kroz, M. Reif, R. Zerm et al., “Mistletoe and chemotherapy responsiveness of different scales in oncological patients under-going chemotherapy,” Phytomedicine, vol. 18, p. S16, 2011.

[19]  M. Horneber, G. Bueschel, G. Dennert, D. Less, E. Ritter, and M. Zwahlen, “How many cancer patients use complementary and alternative medicine: a systematic review and metaanalysis,” Integrative Cancer Therapies, vol. 11, no. 3, pp. 187-203,2012.

[20]  M. Baum, B. R. Cassileth, R. Daniel et al., “The role of complementary and alternative medicine in the management of early breast cancer: Recommendations of the European Society of Mastology (EUSOMA),” European Journal of Cancer, vol. 42, no. 12, pp. 1711-1714, 2006.

[21]  G. S. Kienle, A. Glockmann, M. Schink, and H. Kiene, “Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research,” Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, vol. 28, no. 1, article 79, 2009.

[22]  G. S. Kienle, R. Grugel, and H. Kiene, “Safety ofhigher dosages of Viscum album L. in animals and humans—systematic review of immune changes and safety parameters,” BMC Complemen¬tary and Alternative Medicine, vol. 11, article 72, 2011.

[23]  M. A. Horneber, G. Bueschel, R. Huber, K. Linde, and M. Rostock, “Mistletoe therapy in oncology,” Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 2, 2008.

[24]  M. L. Steele, J. Axtner, A. Happe, M. Kroz, H. Matthes, and F. Schad, “Adverse drug reactions and expected effects to therapy with subcutaneous mistletoe extracts (Viscum album L.) in cancer patients,” Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2014, 2014.

[25]  M. L. Steele, J. Axtner, A. Happe, M. Kroz, H. Matthes, and F. Schad, “Use and safety of intratumoral application of European mistletoe (Viscum album L) preparations in oncology,” Integra-tive Cancer Therapies, vol. 14, no. 2, pp. 140-148, 2015.

[26]  M. Kroz, F. Schad, B. Matthes, H. Pickartz, and M. Girke, “Blood and tissue eosinophilia, mistletoe lectin antibodies and quality of life in a breast cancer patient undergoing intratumoral and subcutaneous mistletoe injection,” Forschende Komplementarmedizin und klassischeNaturheilkunde,vol. 9, no. 3, pp. 160-167, 2002.

[27]  V F. Semiglasov, V. V Stepula, A. Dudov, W. Lehmacher, and U. Mengs, “The standardised mistletoe extract PS76A2 improves QoL in patients with breast cancer receiving adju¬vant CMF chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial,” Anticancer Reseach, vol. 24, no. 2, pp. 1293-1302, 2004.

[28]  V F. Semiglazov, V V Stepula, A. Dudov, J. Schnitker, and U. Mengs, “Quality of life is improved in breast cancer patients by standardised mistletoe extract PS76A2 during chemotherapy and follow-up: a randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial,” Anticancer Reseach, vol. 26, no. 2, pp. 1519-1529, 2006.

[29]  J. Eisenbraun, R. Scheer, M. Kroz, F. Schad, and R. Huber, “Quality of life in breast cancer patients during chemother¬apy and concurrent therapy with a mistletoe extract,” Phy¬tomedicine, vol. 18, no. 2-3, pp. 151-157, 2011.

[30]  F. Schad, A. Thronicke, A. Merkle et al., “Implementation of an Integrative Oncological Concept in the Daily Care of a German Certified Breast Cancer Center,” Complementary Medicine Research, vol. 25, no. 2, pp. 85-91, 2018.

[31]  A. Thronicke, M. Kroz, A. Merkle, H. Matthes, C. Herb- streit, and F. Schad, “Psychosocial, Cognitive, and Physical Impact of Elaborate Consultations and Life Review in Female Patients with Non-Metastasized Breast Cancer,” Complemen¬tary Medicine Research, vol. 25, no. 2, pp. 92-101, 2018.

[32]  F. Schad, J. Axtner, A. Happe et al., “Network Oncology (NO) - A Clinical Cancer Register for Health Services Research and the Evaluation of Integrative Therapeutic Interventions in Anthroposophic Medicine,” Forschende Komplementaarmedizin, vol. 20, no. 5, pp. 353-360,2013.

[33]  Team RC, R: A language and environment for statistical comput¬ing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2016.

[34]  M. Kroz, C. Heckmann, and M. Weckenmann, “Development of body weight, vegetative nervous system, and breast cancer,” Forschende Komplementaarmedizin und klassische Naturheilkun- de, vol. 7, no. 3, pp. 132-138, 2000.

[35]  A. M. Berger, K. Lockhart, and S. Agrawal, “Variability of patterns of fatigue and quality oflife over time based on differ¬ent breast cancer adjuvant chemotherapy regimens,” Oncology Nursing Forum, vol. 36, no. 5, pp. 563-570,2009.

[36]  J. Linke, Cancer Fatigue und gestarte Ruhe/Aktivitats-Regulation bei Mammakarzinom-Patientinnen [Dissertation, thesis], 2008, http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_ 000000006970.

[37]  H. Harder, R. Ballinger, C. Langridge, A. Ring, and L. J. Fallowfield, “Adjuvant chemotherapy in elderly women with breast cancer: patients’ perspectives on information giving and decision making,” Psycho-Oncology, vol. 22, no. 12, pp. 2729¬2735, 2013.

[38]  S. J. T. Jansen, W. Otten, and A. M. Stiggelbout, “Factors affecting patients’ perceptions of choice regarding adjuvant chemotherapy for breast cancer,” Breast Cancer Research and Treatment, vol. 99, no. 1, pp. 35-45,2006.

Поддержка сайта