+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 283 17 38

RU EN   

Препарат омелы и лечение плевральной эффузии

Препарат омелы и лечение плевральной эффузии

Rabab Gaafar1, Abdel Rahman M Abdel Rahman2, Fatma Aboulkasem1 and Ahmed El Bastawisy1

Исходные данные: Злокачественная плевральная эффузия часто встречается у пациентов с солидными опухолями и оказывает значительное влияние на качество жизни, следовательно есть существенная необходимость исследования новых препаратов для ее лечения.

Пациенты и методы: Это перспективное рандомизированное контролируемое исследование включает в себя пациентов с симптоматической возвратной злокачественной плевральной эффузией, возникшей как следствие различных первичных заболеваний. Пациенты распределялись рандомизированным образом по двум группам: первая группа получала пять ампул препарата омелы с определенным содержанием лектинов (Viscum Fraxini-2, ATOS Pharma), разбавленного 10 миллилитрами 5% раствора глюкозы. Инстилляция повторялась каждую неделю до достижения полного высыхания плевральной жидкости (максимальная продолжительность терапии составляла восемь недель). Вторая группа получала однократно интраплевральную дозу 60 единиц блеомицина.

Препарат омелы. Реферат

Цели: Первоочередной целью была оценка эффективности препарата омелы в качестве паллиативного лечения злокачественных плевральных эффузий в сравнении с блеомицином. Вторичной целью была оценка переносимости препарата омелы.

Результаты: В исследовании участвовало в общей сложности 23 пациента, за которыми велось наблюдение на протяжении исследования с декабря 2007 по январь 2012 гг. Тринадцать пациентов получали препарат омелы, а десять пациентов получали блеомицин. Суммарная клиническая реакция на лечение была зарегистрирована у 61.5 % пациентов группы препарата омелы в сравнении с 30 % в группе блеомицина (p = 0.2138), 95% CI = (–0.1203, 0.6325). Токсичность в обеих группах проявлялась в мягкой форме и поддавалась лечению; препарат омелы вызывал повышение температуры, озноб, головную боль, плохое самочувствие и, в двух случаях, аллергическую реакцию, которая была устранена путем отмены лекарства и инъекцией стероидов.

Заключение: Препарат омелы является эффективным и хорошо переносимым склерозиру-ющим агентом, который требует дальнейшего исследования.

Ключевые слова: препарат омелы; плевральная эффузия.

Введение

Плевральная эффузия является часто встречающейся проблемой, которая влияет на качество жизни пациентов больных раком. 40% случаев плевральной эффузии связывают с такими первичными заболеваниями, как рак легких и груди, на которые приходится 75 % всех случаев [1, 2]. Основным направлением лечения является борьба с первичным заболеванием. Однако большинство пациентов имеют злокачественные образования в поздней стадии и после того, как исчерпаны многочисленные методы системного лечения, единственными лечебными мерами остаются локальные методы, такие как торакостомия с помощью трубки и плевродез у кровати больного [3]. Наиболее часто используемыми препаратами являются тетрациклин (заменяемый доксициклином), доксициклин, блеомицин и тальк [4]. Предпочтительным склерозирующим веществом является тальк, который более эффективен, чем блеомицин или тетрациклин, согласно директивам Европейского Медицинского Онкологического Общества. Однако достоверность этих данных не высокая (II, B), так что в этой работе в качестве препарата сравнения был использован блеомицин, так как он чаще всего применялся в нашем институте. Viscum album, известный также как Европейская омела, является полупаразитирующим кустарником, который растет на других деревьях. Ее экстракты содержат ряд биологически активных соединений, главным образом лектины омелы (ML I, II, и III), вискотоксины, а также другие низкомолекулярные протеины, которые оказывают иммуномодулирующее, цитотоксическое, апоптотическое и антиангиогенное действие. Ее применяли для лечения рака в течение последних 80 лет [21].

Цели

Первоочередной целью этой работы была оценка эффективности препарата омелы в качестве паллиативного лечения злокачественных плевральных эффузий в сравнении с блеомицином. Вторичной целью была оценка переносимости препарата омелы.

Пациенты и методы:

Это перспективное рандомизированное контролируемое исследование включает пациентов с симптоматической возвратной злокачественной плевральной эффузией, возникшей в результате различных первичных заболеваний, после прекращения активного системного лечения и перевода в отделение поддерживающей терапии. Пациенты распределялись рандомизированным образом по двум группам. Первая группа получала препарат омелы с определенным содержанием лектинов (Viscum Fraxini-2). Вторая группа получала однократно интраплеврально блеомицин. Это исследование выполнялось в соответствии с положением Хельсинкской Декларации и в соответствии с нормами Надлежащей Клинической Практики. Протокол бы одобрен местным Комитетом по Этике, и перед включением в исследование от всех пациентов было получено «информированное согласие».

Критерии включения в исследование

Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз возвратной симптоматической злокачественной плевральной эффузии.

Пациент должен быть в возрасте не моложе 18 лет.

Физическое состояние пациента должно оцениваться как ≤ 2 (по шкале Eastern Cooperative Oncology Group).

У пациента должна быть достаточой функция костного мозга (число белых кровяных клеток ≥ 3.0 x109/л, абсолютное число нейтрофилов ≥ 1.5 x109/л, число тромбоцитов ≥ 100 x109/л, и уровень гемоглобина ≥ 9 г/л).

У пациента должна быть достаточой функция печени; билирубин сыворотки < 1.5 X верхний предел нормы, уровни аланин аминотрансферазы (ALT), и аспартат аминтрансферазы (AST) ниже трехкратных нормальных значений. У пациентов с метастазами в печени допускаются уровни ALT и AST ниже пятикратных нормальных предельных значений. У пациента должна быть достаточой функция почек, уровни креатинина в плазме ниже, чем 1.5-кратные нормальному значению. Пациенты должны соблюдать режим исследования, находиться в надлежащем умственном состоянии и в такой географической близости, которая позволяет осуществлять адекватное наблюдение. Перед каждой процедурой, связанной с исследованием, они должны в письменной форме давать свое «информированное согласие».

Критерии исключения из исследования

- Беременность и кормление грудью.

- Исследование также исключает пациентов с «активным в данный период» вторым злокачественным заболеванием.

- Пациенты, которые в это время участвуют в другом клиническом испытании.

- Пациенты, у которых ранее был неудачный плевродез.

- Пациенты с плевральными инфекциями или с хроническим подсосом воздуха в плевральную полость, а также пациенты с выявленной или подозреваемой аллергией к омеле, тенденцией к неконтролируемым кровотечениям или с инкапсулированной плевральной эффузией.

Предварительная оценка

Первоначальный скрининг

Для каждого пациента, который мог участвовать в клиническом исследовании и дал на это свое согласие, собирались данные из его прошлой и настоящей медицинской истории, а также результаты клинического и радиологического обследования.

Основное исследование

Ренгенологическое подтверждение диагноза.

Исходная фронтальная и боковая рентгенограмма грудной клетки до дренажа. Компьютерная томограмма или УЗИ грудной клетки – при наличии клинических показаний).

Последующее наблюдение

Фронтальная и боковая рентгенограмма грудной клетки проводилась повторно каждую неделю в течение 6-ти недель, а затем через 1 месяц.

Методология

При выраженной эффузии (смещение медиастинальных структур в противоположную сторону)

Пациенты, которые могли участвовать в исследовании, поступали в клинику, где им вставляли дренажную трубку. Затем пациенты рандомизировались по группам, в которых они получали либо препарат омелы, либо блеомицин. Препарат содержал 60 единиц блеомицина и вводился один раз. Другим вводили 5 ампул препарата омелы (Viscum Fraxini-2) в 10 миллилитрах 5 % раствора глюкозы. Затем дренажная трубка открывалась и на 24 часа устанавливалась дренажная система под водяным затвором. Для плевродеза, когда выделения из дренажной трубки за 24 часа составляли менее 200 мл, в плевральную полость через дренажную трубку вводился склерозирующий агент, и дренажная трубка закрывалась зажимом на ночь, после чего торакостомия трубкой заканчивалась. После удаления трубки пациента выписывали.

При умеренной и легкой эффузии

Выполнялась как можно более полная эвакуация с помощью игольного дренажа. Склерозирующий агент вводился в плевральную полость через иглу, а затем игла удалялась.

Проведение последующего наблюдения

Проведение последующего наблюдения заключалось в еженедельном физическом обследовании и рентгенографии грудной клетки после выписки из стационара. В группе, получавшей препарат омелы (Viscum Fraxini-2), если имелись остатки плевральной жидкости, то они удалялись, насколько это было возможно, с помощью иглы. Затем повторно каждую неделю внутриплеврально вводились 5 ампул Viscum Fraxini-2 (разбавленного в 10 миллилитрах 5 % раствора глюкозы) – до тех пор, пока не происходило полное высыхание плевральной полости, или в течение 6-ти недель. Если по истечении 6-ти недель клинической реакции не наблюдалось, то лечение такого пациента признавалось безуспешным, и на этом терапия заканчивалась. Если оставались минимальные количества жидкости, то лечение пациента продолжалось в течение еще 2-х недель (максимальная продолжительность терапии - 8 недель).

Оценка реакции на лечение

Еженедельно проводилась оценка на предмет побочных явлений, выполнялось клиническое обследование, и изучались соответствующие радиологические данные. Оценка реакции на лечение проводилась по истечении 6-ти недель после начала терапии. Лечение пациентов, у которых по истечении первых 6-ти недель наблюдалась повышенная плевральная эффузия (отсутствие субъективной и объективной реакции на лечение) признавалось безуспешным, и на этом терапия заканчивалась. Впоследствии эти пациенты получали лечение другими средствами, на усмотрение Исследователя. В случае достижения полной сухости (удачный плевродез), последующее наблюдение за пациентом заключалось в рентгенографии грудной клетки через месяц, чтобы проверить, нет ли повторного накопления плевральной жидкости.

Критерии реакции на лечение

По определению, удачным плевродезом считался случай, когда при клиническом и радиологическом последующем наблюдении рецидива эффузии не отмечалось. Эта процедура также считалась успешной у пациентов, не имеющих симптомов при небольшой остаточной эффузии, не требующей нового торакоцентеза.

Токсичность

Оценка токсичности проводилась в соответствии с обычными критериями NCI для терминологии неблагоприятных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CT- CAE)) [22].

Статистические методы

Для анализа данных использовался пакет программного обеспечения SPSS (версия 17.0). Для описания количественных данных приводились среднее значение и стандартное отклонение. Для оценки различий в распределении переменных применялись хи-квадрат-тест и точный тест Фишера. Статистическим значимым считалось значение Р ≤0.05.

Результаты

В исследование были включены в общей сложности 23 пациента из Национального Института Рака при Каирском университете. Они наблюдались в течение периода с декабря 2007 по январь 2012 гг.

Характеристики пациентов

В Таблице 1 приведены характеристики пациентов, такие как их количество, возраст, пол, история с курением, гистология, а также степень плевральной эффузии.

Таблица 1. Характеристики пациентов

Характеристика

Viscum

Число (%)

Bleomycin

Число(%)

Число

13

10

Возраст

32–68 лет (средний возраст = 50)

33–69 лет (средний возраст = 51)

Пол

   

Мужской

7 (53.8)

6 (60)

Женский

6 (46.2)

4 (40)

Курение

   

Да

5 (38.4)

4 (40)

Нет

8 (61.6)

6 (60)

Гистология

   

Мезотелиома

8 (62)

3 (30)

NSCLC(Аденокарцинома)

3 (23)

5 (50)

Карцинома мелких клеток

1 (7.5)

0 (0)

Метастазы неизвестного происхождения

1 (7.5)

2 (20)

Степень эффузии

   

Умеренная и минимальная

7 (53.8)

5 (50)

Тяжелая

6 (46.2)

5 (50)

Клиническая реакция на лечение

В группе препарата омелы наблюдался численно более высокий уровень общей клинической реакции (61.5%) по сравнению с данными для группы блеомицина (30%), однако это результат не был статистически значимым (p = 0.2138), 95% CI = (–0.1203, 0.6325). Два пациента прекратили лечение по собственной просьбе, после того как у них появилась аллергическая реакция по время инъекции Viscum Fraxini-2, и лечение было прервано, так что их результаты не были включены в оценку реакции на лечение (Таблица 2).

Число инъекций Viscum Fraxini-2 было следующим: одна (три пациента), две (пять пациентов). Три (один пациент), четыре (один пациент) и шесть (три пациента).

Токсичность

Токсичность препаратов проявлялась в легкой форме и поддавалась лечению. В группе препарата омелы она проявлялась в виде повышенной температуры, озноба, головной боли, плохого самочувствия (все это было 1-ой степени), а также в двух случаях была аллергическая реакция, которая не требовала госпитализации, и которая была устранена путем отмены лекарства и инъекциями стероидов. Однако эти два пациента решили отозвать свое согласие, поэтому их результаты не были включены в анализ реакции на лечение. Что касается группы блеомицина, то пациенты страдали от повышенной температуры (в мягкой форме) и боли в груди (все это было 1-ой степени). Других побочных явлений или неблагоприятных реакций зарегистрировано не было.

Обсуждение

Злокачественная плевральная эффузия является обычной проблемой у пациентов со злокачественными заболеваниями различной локализации в прогрессирующей стадии, и характеризуется неблагоприятным прогнозом. Для плевродеза использовались различные агенты, такие как тетрациклин, доксициклин, блеомицин и тальк. В появившихся ранее сообщениях было показано, что полная реакция на химический плевродез наблюдается у 64 % пациентов, при этом доля успешных случаев варьирует в пределах от 0 % - при использовании этопозида - до 93 % - при использовании талька. Наиболее часто регистрируемыми неблагоприятными явлениями были боль (23 %) и высокая температура (19 %) [7–12, 20].

Многие из неблагоприятных явлений, вызываемые используемыми агентами, являются серьезными. Например тальк, который является одним из наиболее эффективных склерозирующих веществ при лечении злокачественных плевральных эффузий, может вызвать выраженный плеврит, усугубить одышку, а также привести к дыхательной недостаточности, повышению температуры, острому пневмониту, гранулематозному пневмониту и эмпиеме [9–11].

Целью нашей работы была возможность отыскать альтернативный метод для проведения плевродеза. В нашем исследовании участвовали пациенты с симптоматической рецидивирующей злокачественной плевральной эффузией, являющейся следствием различных основных заболеваний. Пациенты распределялись рандомизированным образом по двум группам. Первая группа получала препарат омелы с определенным содержанием лектинов (Viscum Fraxini-2). Вторая группа получала интраплеврально блеомицин. В нашем исследовании для препарата омелы был показан численно более высокий уровень клинической реакции на лечение (сухой дренаж) (61.5%) в сравнении с блеомицином (30 %), однако этот результат не был статистически значимым (p = 0.2138). Токсичность в обеих группах проявлялась в мягкой форме и поддавалась лечению; препарат омелы вызывал повышение температуры, озноб, головную боль, плохое самочувствие и, в двух случаях, аллергическую реакцию, которая была устранена путем отмены лекарства и инъекцией стероидов.

Многие предварительные исследования, проводившиеся ранее с использованием препаратов омелы (Viscum Fraxini-2) для плевродеза, показали положительные результаты, при этом доля успешных случаев варьировала в пределах от 70 % до 96 % и сопровождалась минимальными побочными явлениями [13–19]. Наше исследование дополняет этот перечень положительных результатов.

Таблица 2 Клиническая реакция на лечение.

 

Успешные

Неудачные

Без послед. набл.

Участие прекращено

Значение P

Viscum 13 (100%)

8 (61.5)

2 (15.4)

1 (7.7)

2 (15.4)

(p = 0.2138), 95% CI = (–0.1203, 0.6325)

Bleomycin 10 (100%)

3 (30)

4 (40)

3 (30)

Плевральные дренажные трубки являются физическим и психологическим неудобством для пациента с прогрессирующими злокачественными заболеваниями и плевральной эффузией, поэтому в случае легкой и, возможно, умеренной плевральной эффузии нам нужен метод проведения эффективного плевродеза с закрытой пункцией без необходимости вставления дренажной трубки. Такой подход был использован в этой работе, и он показал себя более удобным для пациентов.

Заключение

Мы приходим к заключению, что препарат омелы является эффективным и хорошо переносимым склерозирующим агентом для злокачественных плевральных эффузий, возникших в результате различных первичных заболеваний. Кроме этого, пациенты с эффузией в легкой и умеренной форме могут быть подвергнуты закрытой пункции без необходимости вставления плевральной дренажной трубки. Этот подход является более удобным для пациентов. Имеются все основания для проведения дальнейших исследований на большем числе пациентов.

Литература

  1. Hausheer FH and Yarbro JW (1985) Diagnosis and treatment of malignant pleural effusion Semin Oncol 12 54–75 PMID: 2579439
  2. Lynch TJ (1993) Management of malignant pleural effusions Chest 103 385–9 DOI: 10.1378/chest.103.4_Supplement.385S
  3. American Thoracic Society (2000) Management of malignant pleural effusion Am J Respir Crit Care Med 162 1987–2001 DOI: 10.1164/ajrccm.162.5.ats8-00
  4. Walker-Renard PB, Vaughan LM and Sahn AS (1994) Chemical pleurodesis for malignant pleural effusion Ann Intern Med 120 56–64 DOI: 10.7326/0003-4819-120-1-199401010-00010 PMID: 8250457
  5. Goff BA, Mueller PR and Muntz HG (1993) Small chest tube drainage followed by bleomycin sclerosis for malignant pleural effusions Obstet Gynecol 81 993–6 PMID: 7684517
  6. Moffet MJ and Ruckdeschel JC (1992) Bleomycin and tetracycline in malignant pleural effusions: a review Semin Oncol 19 59–63
  7. Ostrowski MJ (1989) Intracavitary therapy with bleomycin for the treatment of malignant pleural effusions J Surg Oncol 1 7–13 DOI: 10.1002/jso.2930420504
  8. Ruckdeschel JC et al (1991) Intrapleural therapy for malignant pleural effusions: a randomised comparison of bleomycin and tetracycline Chest 100(6) 1528–35 DOI: 10.1378/chest.100.6.1528 PMID: 1720370
  9. Yim AP et al (1996) Thoracoscopic talc insufflation versus talc slurry for symptomatic malignant pleural effusion Ann Thorac Surg 62 1655–8 DOI: 10.1016/S0003-4975(96)00808-9 PMID: 8957368
  10. Rehse DH, Aye RW and Florence MG (1999) Respiratory failure following talc pleurodesis Am J Surg 177 437–40 DOI: 10.1016/S0002-9610(99)00075-6 PMID: 10365887
  11. Marom EM et al (1999) Malignant pleural effusions: treatment with smallbore catheter thoracostomy and talc pleurodesis Radiology 210 277–81 DOI: 10.1148/radiology.210.1.r99dc04277 PMID: 9885620
  12. Fingar BL (1992) Sclerosing agents used to control malignant pleural effusions Hosp Pharm 27 622–8
  13. Stumpf C and Schietzel M (1994) Intrapleurale instillation eines Extraktes aus Viscum album (L) zur Behhandlung maligner pleuraergusse Tumor Diagn Therap 15 57–61
  14. Salzer G and Popp W (1990) Die lokale Iscadorbehandlung der pleurakar-zinose Krebs und Alternativemedi-zin 11 (1990) ed WF Jungi and H Senn (Springer: Berlin, Heidelberg) pp 36–49
  15. Salzer G (1986) Pleura carcinosis Oncology 43 66–70 DOI: 10.1159/000226421
  16. Bock P (1983) Lokalbehehandlung der pleurakarzinose: Elektronenmikro-skopische Befunde Krebsgeschehen 15 35–9
  17. Muller H (1983) Aus der praxis: Iscador-instillation bei Ergussen in Korperhohlen Krebsgeschehen 15 58–60
  18. Salzer G (1981) Adjuvante Misteltherapie bei Krebserkrankung Z Allg Medizin 57 323–7
  19. Werner H et al (1999) Zure Therapie des malignen Pleuraegusses mit einem Mistelpraparat Der Merkurstab 5 298–301
  20. Stumpf C and Bussing A (1997) Stimulation of antitumour immunity by intrapleural instillation of a Viscum album L extract Anticancer Drugs 8 (suppl 1) S23–6 DOI: 10.1097/00001813-199704001-00006 PMID: 9179363
  21. Kienle GS and Kiene H (2010) Influence of Viscum album L (European Mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients: a systematic review of controlled clinical studies Integr Cancer Therap XX(X) 1–16
  22. (2009) “Common Terminology Criteria for Adverse Events,” Version 4.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS
Поддержка сайта