+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 283 17 38

RU EN   

Лечения омелой для пациентов с карциномой желудка

Лечения омелой для пациентов с карциномой желудка

Kab-Choong Kim, Jeong-Hwan Yook, Juergen Eisenbraun, Byung-Sik Kim и Roman Huber

Реферат:

Исходные данные: Экстракты омелы (Viscum album L.) широко применяются для дополнительной терапии рака. Целью этого исследования было оценить безопасность и эффективность стандартизованного экстракта омелы (abnobaVISCUM® Quercus,aVQ) для пациентов с раком желудка.

Пациенты и методы: 32 пациента, прооперированные на предмет рака желудка (в стадиях Ib или II) и ожидающие оральной химиотерапии доксифлуридином - прекурсором 5-фторурацила, были рандомизированы в соотношении 1:1 по двум группам, одна из которых должна была получать дополнительную терапию препаратом aVQ, а вторая оставалась без дополнительной терапии. Препарат aVQ вводился в виде подкожной инъекции три раза в неделю, начиная с 7-го дня после операции и до 24-й недели, в нарастающих дозах. Перед началом терапии, а также спустя 8, 16 и 24 недели, проводился анализ данных анкет качества жизни EORTC QLQ-C30 и -STO22, дифференциального подсчета клеток крови, тестов на функциональную способность печени, уровней различных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерлейкин (IL)-2), лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+.

Результаты: Общее состояние здоровья (p<0.01), число лейкоцитов и эозинофилов (р£0.01) значительно повышались в группе, получавшей лечение, по сравнению с контрольной группой. Случаи диареи в лечебной группе были менее частыми (7 % против 50 %, р=0.014). Согласно данным, полученным с помощью метода ANOVA, лечение не оказывало значимого влияния на уровни TNF-альфа, IL-2, лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+, а также на функцию печени.

Заключение: Дополнительное лечение с помощью препарата aVQ является безопасным, и оно ассоциировалось с повышением качества жизни пациентов больных раком желудка. Клинические испытания, государственный регистрационный номер NCT1401075.

Ключевые слова: QoL, EORTC QLQ-C30, QLQ-STO22, 5-FU, Viscum album.

Исходные данные

Рак желудка является наиболее распространенной разновидностью рака в Корее, и второй по распространенности во всем мире [1,2]. Хирургическое вмешательство остается первоочередным вариантом лечения, при этом 5-летний период выживания достигается в 15% - 35% случаев [3]. Процент выживания пациентов больных раком желудка удалось лишь немного увеличить в последние годы с помощью новых технических достижений в хирургии, а также вспомогательной химиотерапии [4].

Хорошо известно, что стресс после хирургического вмешательства подавляет иммунную систему. После обширных хирургических вмешательств наблюдается снижение функции гранулоцитов, числа натуральных киллеров (NK-клеток), а также Т-хелперных лимфоцитов [5,6]. Кроме этого, химиотерапевтические средства, такие как 5-фторурацил, часто (³1:100, <1:10) вызывают подавление иммунной системы (нейтропения, подавление функции костного мозга), что сопровождается повышением риска инфекций [7] и может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов [8]. Вспомогательная терапия 5-фторурацилом, применяемая как монотерапия или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, показала себя эффективной у пациентов с раком желудка в UICC стадиях I-IV, снижая смертность [9], и являясь стандартной терапией для пациентов больных раком желудка в стадиях II-III [10]. В Японии и Корее вместо 5-фторурацила применяют также его прекурсор - доксифлуридин (5-DFUR), который может применять перорально [11].

Водные экстракты омелы (Viscum album L.) в течение десятилетий широко применялись в качестве дополнительной терапии рака [12]. Было показано, что экстракты омелы, а также выделенные из них лектины омелы, обладают иммуномодулирующими свойствами, усиливая секрецию цитокинов и увеличивая число и активность клеток обладающих иммунологическим эффектом, таких как NK-клетки [13-14] и Т-лимфоциты [15]. На основании изучения активности NK-клеток можно предсказывать прогноз для пациентов с раком желудка [16], а у корейских пациентов больных раком желудка число NK-клеток понижалось в зависимости от стадии заболевания [17], однако по этой теме было выполнено мало исследований. Вследствие этого, в данном исследовании в качестве иммунологического параметра были выбраны NK-клетки. Низкий уровень интерлейкина (IL)-2 рассматривается как неблагоприятный фактор для достаточной реакции Т-клеток [18], и поэтому он также был включен в анализ.

Кроме этого, в многочисленных исследованиях, выполнявшихся in vitro, а также в экспериментах на животных, экстракты омелы ингибировали размножение опухолевых клеток и рост опухоли [19-22]. Эти эффекты могут быть приписаны конкретным компонентам омелы - лектинам I-III [22-23]. Препарат abnobaVISCUM® Q (aVQ) является одним из тех лекарств, имеющихся на рынке, в которых содержание лектинов омелы наиболее высокое [24].

В клинических исследованиях, особенно в тех, которые выполнялись с участием пациентов больных раком груди или колоректальным раком, было показано, что при терапии омелой улучшается качество жизни [12,25]. Терапия омелой у прооперированных пациентов с раком желудка, подвергающихся химиотерапии, пока еще не изучалась [25]. Вследствие этого, мы выполнили рандомизированное клиническое исследование с целью исследовать влияние вспомогательного лечения в виде подкожных инъекций омелы на качество жизни, иммуномодуляцию и безопасность пациентов с раком желудка, получающих химиотерапию после операции.

Методы омелотерапии

Пациенты

Для этого пилотного испытания, с марта 2006 г. по апрель 2008 г., было набрано 32 пациента: по 16 человек для лечебной и контрольной групп. Критериям включения в испытание были: рак желудка (стадии Ib или II) в ожидании курса оральной химиотерапии доксифлуридином - прекурсор 5-фторурацила и промежуточным метаболитом капецитабина (5-DFUR), возраст в пределах от 19 до 70 лет, статус состояния 0 или 1 по шкале Восточной Кооперативной Группы по исследованию рака (ECOG), нормальная функция печени и почек. Критериями для исключения были: неспособность отвечать на вопросы анкеты QoL, сопутствующая терапия стероидами или средствами, модифицирующими биологическую реакцию, индивидуальная сверхчувствительность к препаратам омелы, беременность или лактация, а также участие в другом клиническом испытании.

Протокол был утвержден Ревизионной Комиссией Медицинского Центра ASAN (irbreview@amc.seoul.kr). «Информированное согласие» в письменном виде было получено от всех пациентов. Блок-схема исследования представлена на Рисунке 1.

Замысел исследования

Это исследование было перспективным, контролируемым и рандомизированным, со сравнением результатов, полученных в двух группах. Пациенты распределялись по схеме нерасслоенной блочной рандомизации (размер блока: 4) в лечебную группу (aVQ) или в группу, не получавшую дополнительной терапии (контрольная группа) в соответствии со списком рандомизации. Эта рандомизация была засекречена, поскольку схема распределения генерировалась компьютером и не была заранее известна исследовательскому персоналу. Засекречивание инъекций плацебо в контрольной группе было невозможным, поскольку подкожные инъекции препаратов омелы сопровождаются локальными реакциями на месте инъекции, которые становятся очевидными для пациентов и врача [26].

Первичным результирующим параметров было улучшение качества жизни, регистрируемое при 4 визитах. Препарат aVQ вводился подкожно три раза в неделю, начиная с 7-го дня после операции и до 24-й недели, с увеличением доз (8 инъекций по 0,02 мг, после чего 8 инъекций по 0,2 мг, 8 инъекций по 2 мг, 8 инъекций по 20 мг, и далее по 20 мг до конца исследования). Этот график соответствует той схеме лечения, которая рекомендуется производителем препарата.

Производное 5-фторурацила, 5-DFUR, одобрено в Японии и Корее для лечения рака желудка, и применяется в качестве средства для вспомогательного лечения в дозах 600-900 мг в сутки, в зависимости от веса пациента. Химиотерапия вместе с лечением омелой начиналась через неделю после операции. Данные относительно качества жизни (анкеты EORTC QLQ-C30 и -STO22), дифференциального подсчета клеток периферийной крови, неблагоприятных явлений и иммунологических параметров (уровни TNF-альфа, IL-2, лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+), а также результаты тестов на функцию печени, регистрировались при каждом визите (перед началом лечения и через 8, 16 и 24 недели). Анализ иммунологических параметров выполнялся с помощью надежных методов в аккредитованной лаборатории с контролем качества - Seoul Clinical Laboratories.

Лекарство

АbnobaVISCUM® Q 20 мг представляет собой не содержащий эндотоксинов растительный экстракт, изготовленный из европейской разновидности омелы (Viscum album L.), предназначенный для лечения злокачественных опухолей, рецидивирующих опухолей и определенных преканцерозов. Препарат АbnobaVISCUM® Q 20 мг (1 ампула на 1 мл) содержит примерно 8500 нг/мл природных лектинов омелы. Содержание лектинов в разбавленных препаратах определяется соответственно разбавлению. 5-DFUR применяется в Корее для вспомогательной терапии рака желудка на ранних стадиях, и является оральным прекурсором 5-фторурацила.

Запланированное число случаев и статистический анализ

Поскольку это было пилотное исследование, то было запланировано 16 пациентов на группу. Для статистического анализа применялись независимый t-тест и повторно выполняемый тест с помощью ANOVA. Статистически значимыми считались результаты со значениями Р меньше 0.05 (двухсторонние). Статистический анализ производился с использованием программы SPSS версия 12.0 (Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

В это клиническое испытание были включены 32 пациента с раком желудка в стадиях Ib/II, которые были признаны пригодными для вспомогательного лечения доксифлуридином. Три из первоначально включенных пациентов - один из лечебной группы и два из контрольной группы - выбыли из исследования, поскольку они отозвали свое «информированное согласие». Между этими двумя группами не было значимых различий в отношении возраста, пола, роста, веса, кровяного давления, частоты пульса, типа операции (полная гастрэктомия или частичная гастрэктомия) и патологической классификации (Таблица 1). В обеих группах число пациентов мужского пола было значительно большим. У 28 пациентов болезнь была в стадии Ib и только у одного - в стадии II.

За исключением 3 параметров качества жизни (боль, р=0.038; ограничения в еде, р=0.037; потеря волос, р=0.0315) и базофилов (р=0.0315), различий в начальных показателях качества жизни, иммунологических показателях, гематологии и результатах тестов на функциональную способность печени в этих двух группах не было (Таблицы 2,3,4,5).

Повторный анализ дисперсии (ANOVA) показателей качества жизни по данным QLQ-C30 и QLQ-STO22 выявил выраженное улучшение «общего состояния здоровья» (р=0.0098) в лечебной группе (Таблица 2). «Общее состояние здоровья» представляет собой суммарный показатель по 2 вопросам анкеты QLQ-C30 с более широким диапазоном (диапазон = 6), чем другие 28 вопросов (диапазон = 3), что позволяет получить более точное представление о ситуации в отношении общего здоровья и качества жизни пациентов. Все остальные данные относительно функций и симптомов по анкете QLQ-C30, а также модулю рака желудка QLQ-STO22, не показали значимого эффекта от лечения. Анализ дисперсии для гематологических показателей показал значимо более высокие значения для числа лейкоцитов (WBC, р=0.0101) и эозинофилов (р=0.0036) в лечебной группе. Что касается иммунологических показателей, то повторный анализ методом ANOVA не выявил значимых различий между лечебной группой и контрольной группой в отношении лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+, TNF-альфа и IL-2 (Таблица 3). И все же средние значения для IL-2 в лечебной группе были значительно

Таблица 1. Демографические и клинико-патологические данные (SD = стандартное отклонение; BP = кровяное давление; число выбывших пациентов в скобках)

 

Лечебная группа

Контрольная группа

Значение р

Стадия Ib

15 (1)

16 (2)

-

Стадия II

1

0

 

Полная гастрэктомия

4

3

 

Частичная гастрэктомия

12 (1)

13 (2)

 

Пол (М/Ж)

13 (2):3

13 (1):3

 

Возраст (годы, среднее значение ± SD, среднее)

53,75±10,25;54

54,87±11,51;52,5

0,77

Индекс массы тела (среднее значение ± SD)

23,21±2,09

23,57±1,93

0,63

Систолическое кровяное давление (мм Hg, среднее значение ± SD)

112,88±9,23

108,88±9,64

0,24

Диастолическое кровяное давление (мм Hg, среднее значение ± SD)

70,75±7,69

72,38±8,16

0,57

Частота пульса (среднее значение ± SD)

73,06±12,89

74,94±10,88

0,65

выше (Таблица 4) с экстремальным коэффициентом вариации. Применяя к значениям для IL-2 непараметрический тест по сумме рангов, получается значимое различие (F = 4.4794; p = 0.0433). Медианное значение для IL-2 при 3-м визите, но не при других визитах, было значительно более высоким в лечебной группе, чем в контрольной. (Таблица 4, р = 0.034, двусторонний U-тест Манна-Уитни)

Средние значения для щелочной фосфатазы (ALK) были более высокими в лечебной группе (визиты 2,3,4, Таблица 5). Тем не менее, значимого влияния лечения омелой на значения ALK не удалось подтвердить с помощью метода ANOVA (F = 2.6545, р = 0.1145). Повышение ALK является известным побочным эффектом терапии доксифлуридином.

Число неблагоприятных явлений было схожим в контрольной группе (n=96) и в лечебной (n=92). За исключением 2 серьезных неблагоприятных явлений (SAE) - 1 случай послеоперационного кровотечения и 1 случай острой инфекции, оба имевших место в лечебной группе, и 1 неблагоприятное явление (АЕ), проявлявшегося в выраженной степени (зуд в месте инъекции), также в лечебной группе - все АЕ проявлялись в мягкой или умеренной форме. Наблюдавшиеся SAE были признаны, как не связанные с исследуемым препаратом. Из 92 неблагоприятных явлений, зарегистрированных в лечебной группе, 26 имели как минимум возможную связь с лечением омелой. 80% из них (21 случай) относились к реакциям на месте инъекции, таким как локальная боль, зуд, сыпь или крапивница. Остальными были 1 случай боли в груди, 1 случай миалгии, 1 случай головокружения и 1 случай диареи. В контрольной группе были зарегистрированы 20 случаев диареи (21% из 96 случаев). Разница в числе случаев диареи (6.7 % в лечебной группе и 50 % в контрольной группе, р = 0.014) была статистически значимой. Все зарегистрированные случаи диареи протекали в мягкой форме, однако у 3 пациентов контрольной группы симптомы продолжали проявляться до конца исследования.

Обсуждение

В то время как влияние лечения препаратами омелы на выживание пациентов больных раком все еще не выяснено из-за отсутствия адекватных исследований, число исследований, показывающих благотворность такого лечения в отношении QoL, продолжает расти [12,25]. Результаты нашего контролируемого рандомизированного разведывательного исследования согласуются с этими экспериментальными фактами, показывая, что и у пациентов с раком желудка применение препарата омелы во время вспомогательной оральной химиотерапии также значимо улучшало общее состояние здоровья (р<0.01). Интересно то, что, за исключением меньшей частоты случаев диареи, каких-либо конкретных улучшений во время лечения омелой не наблюдалось (Таблица 2). В числе возможных механизмов, посредством которых лечение омелой могло бы улучшать общее состояние здоровья, могут быть те, которые оказывают влияние на иммунную систему и на повышение температуры тела [27], поскольку нарушения иммунологического характера и изменения суточного ритма являются теми факторами, которые могут вносить свой вклад в ухудшение качества жизни пациентов больных раком [28].

Число лейкоцитов и эозинофилов было большим в лечебной группе по сравнению с контрольной. Об этих же явлениях сообщалось и в других исследованиях, где проводилась оценка иммунологических эффектов, оказываемых препаратами омелы и лектинами омелы на здоровых субъектов, и они вероятнее всего связаны со стимуляцией GM-CSF, IL-5 и IFN-гамма лектином омелы [15,29]. Вследствие этого, повышение числа эозинофилов и WBC, наблюдавшееся и в нашем исследовании у пациентов больных раком, могло бы быть также связано со стимуляцией IL-5 и/или GM-CSF. За исключением WBC и эозинофилов, значимых различий в иммунологических параметрах между группами не было.

По всей видимости функция IL-2 вносит значительный вклад в подавление иммунной системы, вызываемое операцией у пациентов с раком желудка [30], и предоперационное введение IL-2 показало многообещающие результаты [31,32]. Если применять непараметрический статистический метод (трансформация ранга) то можно показать, что значения IL-2 значимо увеличивались в группе пациентов больных раком желудка, которые получали лечение омелой. Однако это можно объяснить на основании результатов, выпадающих из общей тенденции. Измерения пиковых уровней производились 7 раз только в лечебной группе, и не производились в контрольной группе. Анализ средних (медианных) значений показал значимо более высокие величины в лечебной группе при 3-м визите. Тем не менее, повышение IL-2 может быть не зарегистрировано в анализе методом ANOVA из-за малого числа пациентов, или же оно может маскироваться одновременно проводимой химиотерапией. Для того, чтобы обнаружить этот эффект наверняка, потребовалось бы намного большее число пациентов. Тем не менее, можно предположить, что повышение числа WBC и эозинофилов, а также, возможно, значительное повышение уровня IL-2 у отдельных пациентов, являются результатом иммуно-модулирующего влияния экстракта омелы.

Соблюдение лечебного режима в отношении введения экстракта омелы было хорошим. Пропусков в получении исследуемого препарата не было. Переносимость и безопасность лекарства была также хорошей. Местные реакции на месте инъекции, связанные с препаратом омелы, не требовали прекращения лечения. За исключением местных реакций, значимых различий между лечебной и контрольной группой в отношении числа неблагоприятных явлений или лабораторных параметров не наблюдалось. Более того, в лечебной группе случаи диареи были менее частыми, чем в контрольной группе (7% против 50%, р = 0.014). Уменьшение числа случаев диареи наблюдалось также в исследовании, когда препарат abnobaVISCUM вводился параллельно со вспомогательной химиотерапией пациенткам с раком груди [33]. Повреждение слизистых оболочек является важным побочным явлением, сопровождающим современные виды антинеопластической терапии, вызываемым цитотоксичностью, индуцированием апоптоза и анти-ангиогенезом [34], и оно является типичным для химиотерапии, основанной на применении FU [35]. Благотворное влияние терапии омелой на диарею, вероятно, может быть объяснено ее иммуномодулирующими свойствами, благодаря которым, возможно, ингибировался апоптоз в нормальных слизистых кишечника. Однако это требует дальнейших исследований.

Заключения

В этом пилотном исследовании экстракт омелы показал себя безопасным лекарством, которое улучшало общее состояние здоровья и снижало процент случаев диареи у пациентов больных раком желудка, получающих вспомогательную химиотерапию.

Литература

  1. GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group, Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, Michiels S, Ohashi Y, Pignon JP, Rougier P, Sakamoto J, Sargent D, Sasako M, Van Cutsem E, Buyse M: Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010, 303(17):1729-1737.
  2. Chau I, Norman AR, Cunningham D, Iveson T, Hill M, Hickish T, Lofts F, Jodrell D, Webb A, Tait D, Ross PJ, Shellito P, Oates JR: Longitudinal quality of life and quality adjusted survival in a randomised controlled trial comparing six months of bolus fluorouracil/leucovorin vs. twelve weeks of protracted venous infusion fluorouracil as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. Eur J Cancer 2005, 41 (11):1551 -1559.
  3. Physicians information about 5-FU. http://www.fachinfo.de/data/fi/pdf/00/18/ 001835.pdf.
  4. Ogawa K, Hirai M, Katsube T, Murayama M, Hamaguchi K, Shimakawa T, Naritake Y, Hosokawa T, Kajiwara T: Suppression of cellular immunity by surgical stress. Surgery 2000, 127:329-336.
  5. Bussing A, Bischof M, Hatzmann W, Bartsch F, Soto-Vera D, Fronk EM, Gmeindl M, Stein GM: Prevention of surgery-induced suppression of granulocyte function by intravenous application of a fermented extract from Viscum album L. in breast cancer patients. Anticancer Res 2005, 25:4753-4757.
  6. Davis PA, Sano T: The difference in gastric cancer between Japan, USA and Europe: what are the facts? what are the suggestions? Crit Rev Oncol Hematol 2001,40:77-94.
  7. Green D, Ponce de Leon S, Leon-Rodriguez E, Sosa-Sanchez R: Adenocarcinoma of the stomach: univariate and multivariate analysis of factors associated with survival. Am J Clin Oncol 2002, 25:84-89.
  8. Shin HR, Jung KW, Won YJ, Park JG: 2002 Annual Report of the Korea Central Cancer Registry: Based on Registered Data from 139 Hospitals. Cancer Res Treat 2004, 36:103-114.
  9. Dicken BJ, Bigam DL, Cass C, Mackey JR, Joy AA, Hamilton SM: Gastric adenocarcinoma: review and considerations for future directions. Ann Surg 2005, 241:27-39.
  10. Sano T, Aiko T: New Japanese classifications and treatment guidelines for gastric cancer: revision concepts and major revised points. Gastric Cancer 2011, 14(2):97-100. 11.Wu AW, Xu GW, Wang HY, Ji JF, Tang JL: Neoadjuvant chemotherapy versus none for resectable gastric cancer.
  11. Cochrane Database Syst Rev 2007, 18(2):CD005047. Apr. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M: Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst
  12. Rev. Cochrane Database 2008, 16(2): CD003297. Apr.
  13. Bussing A, Rosenberger A, Stumpf A, Schietzel M: Development of lymphocyte subsets in tumor patients after subcutaneous administration of mistletoe extracts. Forsch Komplementarmed 1999, 6(4):196-204.
  14. Schink M, Troger W, Goyert A, Scheuerecker H, Selbmann HK, Glaser F: Correlation of NK cell activity against autologous tumour cells and K562 cells with the clinical outcome during therapy with mistletoe extracts. Forsch Komplementarmed 2006,13(3):147-155.
  15. Huber R, Ludtke H, Wieber J, Beckmann C: Safety and effects of two mistletoe preparations on production of Interleukin-6 and other immune parameters - a placebo controlled clinical trial in healthy subjects. BMC Complement Altern Med 2011, 11:116
  16. Takeuchi H, Maehara Y, Tokunaga E, Koga T, Kakeji Y, Sugimachi K: Prognostic significance of natural killer cell activity in patients with gastric carcinoma: a multivariate analysis. Am J Gastroenterol 2001, 96(2):574-578.
  17. Hong WS, Min YI, Son YS, Hong SI: Peripheral blood lymphocyte subsets in patients with stomach cancer. J Korean Med Sci 1995, 10(3):164-168.
  18. Loose D, Van de Wiele C: The immune system and cancer. Cancer Biother Radiopharm 2009, 24(3):369-376.
  19. Bocci V: Mistletoe (viscum album) lectins as cytokine inducers and immunoadjuvant in tumor therapy. A review. J Biol Regul Homeost Agents 1993, 7:1 -6.
  20. 2 Mengs U, Gothel D, Leng-Peschlow E: Mistletoe extracts standardized to mistletoe lectins in oncology: review on current status of preclinical research. Anticancer Res 2002, 22:1399-1407.
  21. Stauder H, Kreuser ED: Mistletoe extracts standardised in terms of mistletoe lectins (ML I) in oncology: current state of clinical research. Onkologie 2002, 25:374-380.
  22. Rostock M, Huber R, Greiner T, Fritz P, Scheer R, Schueler J, Fiebig HH: Anticancer activity of a lectin-rich mistletoe extract injected intratumorally into human pancreatic cancer xenografts. Anticancer Res2005, 25:1969-1975.
  23. Bantel H, Engels IH, Voelter W, Schulze-Osthoff K, Wesselborg S: Mistletoe lectin activates caspase-8/FLICE independently of death receptor signaling and enhances anticancer drug-induced apoptosis. Cancer Res 1999, 59:2083-2090.
  24. Scheer R, Errenst M, Scheffler A: Wirtsbaumbedingte Unterschiede von Mistelpraparaten. Dtsch. Zschr. Onkol 1995, 27(6):143-149
  25. Kienle GS, Kiene H: Review article: Influence of Viscum album L (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients: a systematic review of controlled clinical studies. Integr Cancer Ther 2010, 9(2):142-157.
  26. Rostock M, Huber R: Randomized and double-blind studies--demands and reality as demonstrated by two examples of mistletoe research. Forsch Komplementarmed 2004, Suppl 1 :18-22.
  27. Huber R, Eisenbraun J, Miletzki B, Adler M, Scheer R, Klein R, Gleiter CH: Pharmacokinetics of natural mistletoe lectins after subcutaneous injection. Eur J Clin Pharmacol 2010, 66(9):889-897.
  28. GENEQOL Consortium, Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M: I'm so tired: biological and genetic mechanisms of cancer-related fatigue. Qual Life Res 2010, 19(10):1419-1427.
  29. Huber R, Rostock M, Goedl R, Ludtke R, Urech K, Buck S, Klein R: Mistletoe treatment induces GM-CSF- and IL-5 production by PBMC and increases blood granulocyte- and eosinophil counts: a placebo controlled randomized study in healthy subjects. Eur J Med Res 2005, 10:411-418.
  30. Romano F, Uggeri F, Crippa S, Di Stefano G, Scotti M, Scaini A, et al: Immunodeficiency in different histotypes of radically operable gastrointestinal cancers. J Exp Clin Cancer Res 2004, 23(2):195-200.
  31. Romano F, Cesana G, Berselli M, Gaia Piacentini M, Caprotti R, Bovo G, Uggeri F: Biological, histological, andclinical impact of preoperative IL-2 administration in radically operable gastric cancer patients. J Surg Oncol 2004, 88(4):240-247.
  32. Romano F, Cesana G, Caprotti R, Bovo G, Uggeri F, Piacentini MG, Crippa S, Uggeri F: Preoperative IL-2immunotherapy enhances tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in gastric cancer patients. Hepatogastroenterology 2006, 53(70):634-638.
  33. Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, Schad F, Huber R: Quality of life in breast cancer patients during chemotherapy andconcurrent therapy with a mistletoe extract. Phytomedicine 2011, 18(2-3):151 -157.
  34. Keefe DM, Gibson RJ: Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. Support Care Cancer 2007, 15(5):483-490.
  35. Walko CM, Lindley C: Capecitabine: a review. Clin Ther 2005, 27(1):23-44.
Поддержка сайта