+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 283 17 38

RU EN   

Лечение онкологии препаратами Абноба в Германии

Лечение онкологии препаратами Абноба в Германии

2.5.3.3 Эффекты на цитокины

Воздействие препарата абнобаВИСКУМ® Мали на цитокины изучалось в ходе 3 исследований (Huber et al. 2000 [5.4.22], Kaiser et al. 2001 [5.4.23], Stein et al. 1998a [5.4.73], 1997 [5.4.72]).

В ходе одного исследования провоспалительные цитокины ФНО‑α[1] и ИЛ‑6[2] измерялись в плазме крови пациентов, получавших препарат абнобаВИСКУМ® Мали 0,2 мг. Тем не менее, обнаруживаемые концентрации цитокинов также отмечались в ходе фазы лечения плацебо. Таким образом, не было продемонстрировано явной корреляции между уровнями цитокинов и лечением (Kaiser et al. 2001 [5.4.23]). В ходе другого исследования ФНО-α, ИЛ-6, ИФН‑γ[3] и ИЛ‑4[4] обнаруживались в супернатанте МПК. Клетки, изолированные у пациентов, получавших абнобаВИСКУМ® Мали 20 мг, были культивированы и стимулированы при помощи абнобаВИСКУМ® in vitro, затем была измерена концентрация цитокина в супернатанте (Stein et al. 1998a [5.4.73], 1997 [5.4.72]). Huber et al. (2000 [5.4.22]) сообщили об in vitro выработке ИФН‑γ, ИЛ‑5[5], и ИЛ‑10[6] под действием Th1-/Th2-стимулированных МПК, изолированных у пациентов, страдающих раком поджелудочной железы, которые проходили лечение препаратом абнобаВИСКУМ®. Поскольку эозинофилы не только продуцируют цитокины типа‑2, но еще и зависят от цитокинов типа‑1, авторы предположили, что гиперэозинофилия, отмечаемая у пациентов в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ®, может ассоциироваться с выработкой цитокинов МПК пациентов (Th1-специфический: ИФН‑γ и Th2-специфический: ИЛ-5, ИЛ-10). Тем не менее, нет in vitro или in vivo данных относительно выработки цитокина МПК до начала лечения омелой белой. Следовательно, невозможно точно установить, являлась ли отмечаемая in vitro реактивность клеток к Th1‑/Th2-активатору терапевтическим эффектом лечения омелой белой или, скорее, идиосинкразическим выражением индивидуальной иммунологической реактивности. Также von Laue и Frühwirth 2001 [5.4.86] предположили, что эозинофилия, отмечаемая у пациентов с В-клеточным лейкозом (ХВКЛ), ассоциируется с иммунной реакцией Th2.

В целом, можно предполагать модулирующее действие препарата абнобаВИСКУМ® на несколько цитокинов (например, ФНОα, ИЛ-6, ИФНγ ИЛ-4). Индуцирование in vitro синтеза и высвобождения цитокинов, например, ФНО‑α и ИЛ-6, под действием омелы белой упоминается в литературных источниках (Kienle and Kiene 2003c [5.4.27]). Экстракты омелы белой, вероятно, оказывают свое воздействие, по крайней мере, частично, посредством их воздействия на цитокиновую сеть. Цитокины вовлечены в регуляцию иммунного ответа/иммуноцитов и опухолевую защиту. ФНО‑α, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, преимущественно, обнаруживаются в связи с Th2-специфическим иммунным ответом, в то время как ИФН‑γ, преимущественно, ассоциируется с Th1-специфическим иммунным ответом. Эти цитокины могут ассоциироваться с эозинофилией в ходе лечения омелой белой. Более того, цитокины, такие как ФНО‑α и ИЛ-6, могут индуцировать лихорадку.

2.5.3.4 Воздействия на температуру тела

В 11 из проанализированных исследований/отчетов отмечались эффекты препарата абнобаВИСКУМ® Мали, Фраксини, Бетула, Пини или Кверкус (D от 30 до 20 мг (D2)) на температуру тела. В дополнение, в одной публикации сообщается об эффектах на опухоль-индуцированную лихорадку.

Омела белая, в основном, вводилась п/к, но также интра-/перитуморально и интраплеврально. Препарат абнобаВИСКУМ® индуцировал повышение внутренней температуры тела у, по крайней мере, 84 из примерно 105 пациентов с опухолями (примерно 80%), включенных в исследования. Это повышение было временным и особенно выраженным в течение дня после введения. Интенсивность температурной реакции была наиболее выраженной после первоначального введения и снижалась или вообще исчезала при продолжении лечения. Эффект был дозозависимым. Более низкие дозы препарата абнобаВИСКУМ® (> 2 мг (D3)) вызывали небольшое увеличение (≤ 38°C), в то время как высокие дозы абнобаВИСКУМ® (20 мг (D2)) вызывали увеличение температуры вплоть до ≥ 39°C. Также сообщается о нормализации периферической температуры тела.

Индуцирование или восстановление суточных ритмов температуры тела отмечались у нескольких пациентов, т.е. восстановление физиологического утреннего/вечернего перепада температур (физиологическое различие примерно 0,5°C). В соответствии с данными Penter (2001 [5.4.61]) и Penter et al. (2002a [5.4.62], 2002b [5.4.63]) суточные ритмы температуры тела сохранялись у пациентов на начальных стадиях рака, в то время как у пациентов с прогрессирующим заболеванием утренняя температура была повышена, а различия с вечерней температурой были менее выраженными. У сильно истощенных пациентов температура была повышена, а колеблющаяся лихорадка отмечалась до лечения. У пациента с ХВКЛ степени II по Rai и связанной с опухолью лихорадкой уже существующий циркадианный ритм температуры тела был изменен на циркасептанный ритм в ходе лечение препаратом абнобаВИСКУМ® Фраксини. По мнению экспертов антропософии циркадианная периодичность температуры связана с заболеванием, в то время как циркасептанный ритм ассоциируется с излечением (von Laue and Frühwirth 2001 [5.4.86]).

В целом, в соответствии с антропософическим пониманием человека и природы, небольшое увеличение внутренней температуры тела (вплоть до 38°C) является желаемым терапевтическим эффектом первоначального лечения омелой белой и является свидетельством эффективности дозы (например, Saller et al. 2005 [5.4.68], von Laue and Henn 1991a [5.4.81], см. также раздел 1.3.1). Тем не менее, клиническая значимость увеличения температуры (и ритмизации) все еще обсуждается и изучается. Увеличение температуры тела может по крайней мере, частично, отражать действие омелы белой на цитокины, такие как ФНО‑α, ИЛ-6 или ИЛ-1, которые оказывают пирогенные эффекты.

2.5.3.5 Эффекты в месте введения

Примерно у половины изученных пациентов (около 343 пациентов из 11 исследований/отчетов) отмечались местные воспалительные реакции после п/к введения препарата абнобаВИСКУМ® Мали, Абейтис, Фраксини, Кверкус и Бетула (20 мг (D2) – 0,02 мг (D5)). Симптомами были местная эритема, покраснение, отечность, уплотнение, прурит/зуд, боль/болезненность. Реакции были дозозависимыми и отмечались в течение последующих нескольких дней после введения. Дозы снижались в случае более выраженных реакций (например, диаметр > 6 см, Henn 1995 [5.4.19] / Henn и von Laue 1996 [5.4.20]). У пациента с чешуйчатым эпителиальным раком неба отмечалась транзиторная местная боль, а также острая местная воспалительная реакция после интра- и перитуморального введения препарата абнобаВИСКУМ® Кверкус 20 мг (1 мл, применяемый в небольших количествах). У этого пациента также отмечались воспалительные реакции в области близлежащих лимфоузлов (Scheffler et al. 1996 [5.4.69]).

В соответствии с антропософическим пониманием противоопухолевого лечения с использованием омелы белой местные воспалительные реакции (вплоть до 5 см) считаются желаемым терапевтическим эффектом (см. например, Saller et al. 2005 [5.4.68]). Степень местной реакции, возможно, зависит от лектинов омелы белой (ML).

2.5.3.6 Появление антител к компонентам экстрактов омелы белой

У пациентов, которые проходят лечение экстрактами омелы белой, часто отмечается появление антител к лектинам, особенно к ML-I (например, Kienle and Kiene 2003b [5.4.26]). Недавние исследования были сфокусированы на анти-ML антителах; тем не менее, в одном из проанализированных исследований также изучалось развитие анти-cbML антител (хитин-связывающий лектин омелы белой) (Klein et al. 2004 [5.4.47]). Более того, имеются сообщения о развитии антител к вискотоксинам у онкологических пациентов в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ® (Klein et al. 2002 [5.4.46]).

В 9-ти из проанализированных исследований/отчетов сообщается о возникновении анти-ML антител в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ®. Анти-ML антитела обнаруживались у всех пациентов, которые изучались с точки зрения этого параметра (n=68 или 69). Тем не менее, в нескольких публикациях не было указано количество пациентов. Анти-ML антитела обнаруживались у пациентов, которые получали различные комбинации и дозы препарата абнобаВИСКУМ® (Мали, Кверкус, Фраксини, Ацерис, Пини, D 6 - 20 мг (D2)). Появление антител отмечалось при п/к, а также при интра- и перитуморальном введении. В частности были описаны IgG1-антитела, что указывает на Th1-связанный иммунный ответ, в то время как IgG3- и IgG4-антитела обнаруживались с меньшей частотой. IgA и IgE антитела были обнаружены у немногих пациентов. IgG4- и IgE-антитела обычно образуются при Th2-связанном гуморальном иммунном ответе. У пациентов с анти-IgE антителами не было выявлено аллергических реакций. Также у 6 из 8 здоровых добровольцев, которые получали водный экстракт Visucm album (омела белая) в течение 2x 4 недель, был выявлен IgG-тип анти-ML‑I антител (Stein et al. 1997 [5.4.72]).

Анти-cbML антитела были выявлены у 10 пациенток с раком молочной железы, которые проходили лечение препаратом абнобаВИСКУМ® Мали 0,2 мг (IgG тип: все пациентки, IgE: n=1). Не было выявлено корреляции анти-cbML антител с наличием или отсутствием анти ML‑I или анти ML‑III антител. У восьми из 26 (31%) испытуемых анти-cbML антитела уже присутствовали до лечения; у этих пациентов титры антител в ходе лечения изменились незначительно. Сыворотка крови 2 из 38 (5%) здоровых доноров реагировала против cbML, но не против ML‑I. Авторы предположили “определенный вид естественного иммунитета” к этому высококонсервативному белку. cbML демонстрирует гомологию последовательностей (55%) с гевеином и другими белками с гевеин-подобным доменом, которые присутствуют почти повсеместно, например, в натуральном резиновом латексе, бананах и авокадо (Klein et al. 2004 [5.4.47]). Тем не менее, нельзя исключить, что пациенты получали омелу белую до исследования и, следовательно, уже имели положительный уровень антител.

“Естественный” иммунитет также описывается с точки зрения анти ML-I антител. Kienle and Kiene (2003b [5.4.26]) обобщили отчеты об обнаружении анти‑ML‑I антител у здоровых добровольцев и пациентов, которые ранее не проходили лечение экстрактами омелы белой.

Анти-вискотоксин антитела (главным образом, IgG1 и IgG3) обнаруживались в сыворотке крови пациентов в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ® Мали в течение, по крайней мере, 18 недель.

В целом, антитела обнаруживались между 3 неделей и 4 годом после начала лечения. Не было предоставлено информации о воздействии анти-омела антител на фармакодинамическое действие препарата абнобаВИСКУМ®. В целом, индуцирование появления антител может считаться показанием стимуляции Th1- и Th2-связанного иммунного ответа в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ®.

Антитела к омеловым лектинам, особенно к ML‑I, часто выявляются у онкологических больных, которые проходят лечение различными препаратами омелы белой (Kienle and Kiene 2003b [5.4.26]). В настоящее время значимость появления антител с точки зрения действия экстрактов омелы белой in vivo и ответа на лечение омелой белой у онкологических больных является недоказанной (Kienle and Kiene 2003b [5.4.26]). По литературным данным образование анти‑ML антител отмечается примерно спустя 3‑6 недель от начала лечения омелой белой в зависимости от используемой дозы. Были выявлены различные типы анти‑ML антител, главным образом, IgG. Более того, отмечалось появление IgA- и IgE-типов. Возникновение IgG2-, IgG4- и IgE-антител указывает на стимуляцию Th2, в то время как образование IgG1- (и IgG3) антител подтверждает стимуляцию Th1-лимфоцитов (Von Laue and Fischer 1998 [5.4.85]).

Другие эффекты

Воздействия на гормональную систему, т.е. на уровни β-эндорфина и концентрацию опухолевых маркеров, т.е. CA 15‑3 и РЭА, соответственно, изучались в ходе 3 исследований (Kaiser et al. 2001 [5.4.23], Kröz et al. 2001 [5.4.48], 2002 [5.4.49], Zerm et al. 2005 [5.4.88]).

Уровни β-эндорфина в сыворотке крови

Уровни β-эндорфинов в сыворотке крови значительно не изменялись в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ® Мали 0,2 мг в течение нескольких 6-недельных периодов (чередование с периодами применения плацебо) в течение одного года (Kaiser et al. 2001 [5.4.23]). В литературе обсуждаются сообщения о повышении уровня эндогенных β-эндорфинов в ходе лечения омелой белой. Это применимо к отмечаемому улучшению качества жизни и снижению боли у онкологических больных под действием омелы белой. Тем не менее, сообщенные до настоящего времени результаты являются двусмысленными и не указывают на связь между фармакологической и клинической эффективностью (Kienle and Kiene 2003k [5.4.35]).

Концентрации опухолевого маркера

Два автора отметили изменения концентраций опухолевого маркера в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ®. У пациенток, страдающих метастазирующим раком молочной железы, которые получали абнобаВИСКУМ® (Мали, Фраксини и/или Пини 20 мг) концентрации CA 15‑3 были снижены в момент максимально индуцированной эозинофилии. В дальнейшем уровни CA 15‑3 были немного увеличены. Тем не менее, примерно через 5 месяцев, когда уровни анти-ML‑I антител были повышены, уровни CA 15-3 снова были снижены, а также отмечался одновременный некроз опухоли и перитуморальной ткани. В ходе последующего лечения уровни CA 15‑3 снова повышались и снижались (Kröz et al. 2001 [5.4.48], 2002 [5.4.49]). По данным литературы CA 15‑3 может использоваться в качестве контрольного маркера в ходе лечения или для обнаружения рецидивирующего рака молочной железы (Neumeister et al. 2000 [5.4.60]).

У пациентов с рецидивом карциномы ободочной кишки концентрации РЭА понижались в ходе паллиативной химиотерапии совместно с сопутствующим лечением препаратом Хеликсор® внутривенно и абнобаВИСКУМ® Кверкус 0,2 мг п/к; параллельно была продемонстрирована частичная ремиссия опухоли. Тем не менее, эффекты отмечались в ходе лечения химиотерапевтическими средствами и 2-мя препаратами омелы белой и не могут быть приписаны только одному из этих лекарственных средств (Zerm et al. 2005 [5.4.88]). В общем, (дооперационные) уровни РЭА отражают опухолевую нагрузку. Значение (дооперационных) уровней РЭА в качестве независимого прогностического фактора является неясным (Cohen et al. 1997 [5.4.10]). В целом, отмечались изменения уровней опухолевых маркеров в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ®. Эти изменения могут отражать изменения в опухолевой нагрузке.

Резюме и заключение

В заключение необходимо отметить, что в ходе лечения препаратом абнобаВИСКУМ® у пациентов отмечались различные фармакодинамические эффекты. В целом, эти эффекты могут отвечать за благоприятную эффективность лекарственного средства у онкологических больных. Тем не менее, в настоящее время не продемонстрировано явной механистической связи между фармакодинамическим действием омелы белой и клинической эффективностью лечения. В соответствии с антропософическим пониманием человека и природы, эти эффекты, т.е. иммуномодулирующее действие на эффекторные клетки в периферической крови, особенно на эозинофилы, воздействия на температуру тела, воспалительные эффекты в месте введения и появление анти-омела антител, указывают на ответную реакцию пациента. Сами по себе они являются безвредными и даже “желаемыми” эффектами. Некоторые из этих фармакодинамических эффектов используются для выявления оптимальной индивидуальной дозы, т.е. местная (воспалительная) реакция в месте введения, температурная реакция и иммунологический ответ, такой как увеличение количества эозинофилов или лимфоцитов. В целом, обсужденные фармакодинамические эффекты указывают на безопасность лечения. Тщательное изучение этих ответов помогает оценить лечение и оптимизировать индивидуальную дозу (см 2.5.3).

Поддержка сайта