+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 283 17 38

RU EN   

Вспомогательное лечение омелой для пациентов с карциномой желудка

Вспомогательное лечение омелой для пациентов с карциномой желудка

Kab-Choong Kim, Jeong-Hwan Yook, Juergen Eisenbraun, Byung-Sik Kim и Roman Huber

Реферат:

Исходные данные: Экстракты омелы (Viscum album L.) широко применяются для дополнительной терапии рака. Целью этого исследования было оценить безопасность и эффективность стандартизованного экстракта омелы (abnobaVISCUM® Quercus,aVQ) для пациентов с раком желудка.

Пациенты и методы: 32 пациента, прооперированные на предмет рака желудка (в стадиях Ib или II) и ожидающие  оральной химиотерапии доксифлуридином - прекурсором 5-фторурацила, были рандомизированы в соотношении 1:1 по двум группам, одна из которых должна была получать дополнительную терапию препаратом aVQ, а вторая оставалась без дополнительной терапии. Препарат aVQ вводился в виде подкожной инъекции три раза в неделю, начиная с 7-го дня после операции и до 24-й недели, в нарастающих дозах. Перед началом терапии, а также спустя  8, 16 и 24 недели, проводился анализ данных анкет качества жизни EORTC QLQ-C30 и -STO22, дифференциального подсчета клеток крови, тестов на функциональную способность печени, уровней различных цитокинов (фактор некроза опухоли  (TNF)-альфа, интерлейкин (IL)-2), лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+.

Результаты: Общее состояние здоровья (p<0.01), число лейкоцитов и эозинофилов (р£0.01) значительно повышались в группе, получавшей лечение, по сравнению с контрольной группой. Случаи диареи в лечебной группе были менее частыми (7 % против 50 %, р=0.014). Согласно данным, полученным с помощью метода ANOVA, лечение не оказывало значимого влияния на уровни TNF-альфа, IL-2, лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+, а также  на функцию печени.

Заключение: Дополнительное лечение с помощью препарата aVQ является безопасным, и оно ассоциировалось с повышением качества жизни пациентов больных раком желудка. Клинические испытания, государственный регистрационный номер NCT1401075.

Ключевые слова: QoL, EORTC QLQ-C30, QLQ-STO22, 5-FU, Viscum album.

Исходные данные

Рак желудка является наиболее распространенной разновидностью рака в Корее, и второй по распространенности во всем мире [1,2]. Хирургическое  вмешательство остается первоочередным вариантом лечения, при этом 5-летний период выживания достигается в 15% - 35% случаев [3]. Процент выживания пациентов больных раком желудка удалось лишь немного увеличить в последние годы с помощью новых технических достижений в хирургии, а также вспомогательной химиотерапии [4]. 

Хорошо известно, что стресс после хирургического вмешательства подавляет иммунную систему. После обширных хирургических вмешательств наблюдается снижение функции гранулоцитов, числа натуральных киллеров (NK-клеток), а также Т-хелперных лимфоцитов [5,6]. Кроме этого, химиотерапевтические средства, такие как 5-фторурацил, часто (³1:100, <1:10) вызывают подавление иммунной системы (нейтропения, подавление функции костного мозга), что сопровождается повышением риска инфекций [7] и может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов [8]. Вспомогательная терапия 5-фторурацилом, применяемая как монотерапия или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, показала себя эффективной  у пациентов с раком желудка в UICC стадиях I-IV, снижая смертность [9], и являясь стандартной терапией  для пациентов больных раком желудка в стадиях II-III [10]. В Японии и Корее вместо 5-фторурацила применяют также его прекурсор - доксифлуридин (5-DFUR), который может применять перорально [11].

Водные экстракты омелы (Viscum album L.) в течение десятилетий широко применялись в качестве дополнительной терапии рака [12]. Было показано, что экстракты омелы, а также выделенные из них лектины омелы, обладают иммуномодулирующими свойствами, усиливая секрецию цитокинов и увеличивая число и активность клеток  обладающих иммунологическим эффектом, таких как NK-клетки [13-14] и Т-лимфоциты [15]. На основании изучения активности NK-клеток можно предсказывать прогноз для пациентов с раком желудка [16], а у корейских пациентов больных раком желудка число NK-клеток понижалось в зависимости от стадии заболевания [17], однако по этой теме было выполнено мало исследований. Вследствие этого, в данном исследовании в качестве иммунологического параметра были выбраны NK-клетки. Низкий уровень интерлейкина (IL)-2 рассматривается как неблагоприятный фактор для достаточной реакции Т-клеток [18], и поэтому он также был включен в анализ.

Кроме этого, в многочисленных исследованиях, выполнявшихся in vitro, а также в экспериментах на животных, экстракты омелы ингибировали размножение опухолевых клеток  и рост опухоли [19-22]. Эти эффекты могут быть приписаны конкретным компонентам омелы - лектинам I-III [22-23]. Препарат abnobaVISCUM® Q (aVQ) является одним из тех лекарств, имеющихся на рынке, в которых содержание лектинов омелы наиболее высокое [24].

В клинических исследованиях, особенно в тех, которые выполнялись с участием пациентов больных раком груди или колоректальным раком, было показано, что при терапии омелой улучшается качество жизни [12,25]. Терапия омелой у прооперированных пациентов с раком желудка, подвергающихся химиотерапии, пока еще не изучалась [25]. Вследствие этого, мы выполнили рандомизированное  клиническое исследование с целью исследовать влияние вспомогательного лечения в виде подкожных инъекций омелы на качество жизни, иммуномодуляцию и безопасность пациентов с раком желудка, получающих химиотерапию после операции.

Методы

Пациенты

Для этого пилотного испытания, с марта 2006 г. по апрель 2008 г., было набрано 32 пациента: по 16 человек для лечебной и контрольной групп. Критериям включения в испытание были: рак желудка (стадии Ib или II) в ожидании  курса оральной химиотерапии доксифлуридином - прекурсор 5-фторурацила и промежуточным метаболитом капецитабина (5-DFUR), возраст в пределах от 19 до 70 лет, статус состояния 0 или 1 по шкале Восточной Кооперативной  Группы по исследованию рака (ECOG), нормальная функция печени и почек. Критериями для исключения были: неспособность отвечать на вопросы анкеты QoL, сопутствующая терапия стероидами  или средствами, модифицирующими биологическую реакцию, индивидуальная сверхчувствительность к препаратам омелы, беременность или лактация, а также участие в другом клиническом испытании.

Протокол был утвержден Ревизионной Комиссией  Медицинского Центра ASAN (irbreview@amc.seoul.kr). «Информированное согласие» в письменном виде было получено от всех пациентов. Блок-схема исследования представлена на Рисунке 1.

Замысел исследования

Это исследование было перспективным, контролируемым и рандомизированным, со сравнением результатов, полученных в двух группах. Пациенты распределялись по схеме нерасслоенной блочной рандомизации (размер блока: 4) в лечебную группу (aVQ) или в группу, не получавшую дополнительной терапии (контрольная группа) в соответствии со списком рандомизации. Эта рандомизация была засекречена, поскольку схема распределения генерировалась компьютером и не была заранее известна исследовательскому персоналу. Засекречивание инъекций плацебо в контрольной группе было невозможным, поскольку подкожные инъекции препаратов омелы сопровождаются локальными реакциями на месте инъекции, которые становятся очевидными для пациентов и врача [26].

Первичным результирующим параметров было улучшение качества жизни, регистрируемое при 4 визитах. Препарат aVQ вводился подкожно три раза в неделю, начиная с 7-го дня после операции и до 24-й недели, с увеличением доз (8 инъекций по 0,02 мг, после чего 8 инъекций по 0,2 мг, 8 инъекций по 2 мг, 8 инъекций по 20 мг, и далее по 20 мг до конца исследования). Этот график соответствует той схеме лечения, которая рекомендуется производителем препарата.

Производное 5-фторурацила, 5-DFUR, одобрено в Японии и Корее для лечения рака желудка, и применяется в качестве средства для вспомогательного лечения в дозах 600-900 мг в сутки, в зависимости от веса пациента. Химиотерапия вместе с лечением омелой начиналась через неделю после операции. Данные относительно качества жизни (анкеты EORTC QLQ-C30 и -STO22), дифференциального подсчета клеток периферийной крови, неблагоприятных явлений и иммунологических параметров (уровни TNF-альфа, IL-2, лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+), а также результаты тестов на функцию печени, регистрировались при каждом визите (перед началом лечения и через 8, 16 и 24 недели). Анализ иммунологических параметров выполнялся с помощью надежных методов в аккредитованной лаборатории с контролем качества - Seoul Clinical Laboratories.

Лекарство

АbnobaVISCUM® Q 20 мг представляет собой не содержащий  эндотоксинов растительный экстракт, изготовленный из европейской разновидности омелы (Viscum album L.), предназначенный для лечения злокачественных опухолей, рецидивирующих опухолей и определенных преканцерозов. Препарат АbnobaVISCUM® Q 20 мг (1 ампула на 1 мл) содержит примерно 8500 нг/мл природных лектинов омелы. Содержание лектинов в разбавленных препаратах определяется соответственно разбавлению. 5-DFUR применяется в Корее для вспомогательной терапии рака желудка на ранних стадиях, и является оральным прекурсором 5-фторурацила.

Запланированное число случаев и статистический анализ

Поскольку это было пилотное исследование, то было запланировано 16 пациентов на группу.  Для статистического анализа применялись независимый t-тест и повторно выполняемый тест с помощью ANOVA. Статистически значимыми считались результаты со значениями Р меньше 0.05 (двухсторонние). Статистический анализ производился с использованием программы SPSS версия 12.0 (Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

В это клиническое испытание были включены 32 пациента с раком желудка в стадиях Ib/II, которые были признаны пригодными для вспомогательного лечения доксифлуридином. Три из первоначально включенных пациентов - один из лечебной группы и два из контрольной группы - выбыли из исследования, поскольку они отозвали свое «информированное согласие». Между этими двумя группами не было значимых различий в отношении возраста, пола, роста, веса, кровяного давления, частоты пульса, типа операции (полная гастрэктомия или частичная гастрэктомия) и патологической классификации (Таблица 1). В обеих группах число пациентов мужского пола было значительно  большим. У 28 пациентов болезнь была в стадии Ib и только у одного - в стадии II.

За исключением 3 параметров качества жизни (боль, р=0.038; ограничения в еде, р=0.037; потеря волос, р=0.0315) и базофилов (р=0.0315), различий в начальных показателях качества жизни, иммунологических показателях, гематологии и результатах тестов на функциональную способность печени в этих двух группах не было (Таблицы 2,3,4,5).

Повторный анализ дисперсии (ANOVA) показателей качества жизни по данным QLQ-C30 и QLQ-STO22 выявил выраженное улучшение «общего состояния здоровья» (р=0.0098) в лечебной группе (Таблица 2). «Общее состояние здоровья» представляет собой суммарный показатель по 2 вопросам анкеты QLQ-C30 с более широким диапазоном (диапазон = 6), чем другие 28 вопросов (диапазон = 3), что позволяет получить более точное представление о ситуации в отношении общего здоровья и качества жизни пациентов. Все остальные данные относительно функций и симптомов по анкете QLQ-C30, а также модулю рака желудка QLQ-STO22, не показали значимого эффекта от лечения. Анализ дисперсии для гематологических показателей показал значимо более высокие значения для числа лейкоцитов (WBC, р=0.0101) и эозинофилов (р=0.0036) в лечебной группе. Что касается иммунологических показателей, то повторный анализ методом ANOVA не выявил значимых различий между лечебной группой и контрольной группой  в отношении лимфоцитов CD16+/CD56+ и CD19+, TNF-альфа и IL-2 (Таблица 3). И все же средние значения для IL-2 в лечебной группе  были значительно

Поддержка сайта