+ 375 17 283 17 38

+ 375 17 242 17 38

RU EN   

Клиническая безопасность терапии и терапии Viscum album L. у онкологических больных

Клиническая безопасность терапии и терапии Viscum album L. у онкологических больных

Статья Клиническая безопасность комбинированной направленной терапии и терапии Viscum album L. у онкологических больных (Clinical Safety of Combined Targeted and Viscum album L. Therapy in Oncological Patients)

Anja Thronicke 1, Shiao Li Oei 1, Antje Merkle 1,2, Harald Matthes 1,3 и Friedemann Schad 1,2

1         Сетевая онкология, исследовательский институт Хавелхёэ, Кладовер Дамм 221, 14089 Берлин, Германия; anja.thronicke@havelhoehe.de (A.T.); shiaoli.oei@havelhoehe.de (S.L.O.); antje.merkle@havelhoehe.de (A.M.); harald.matthes@havelhoehe.de (H.M.).

2         Онкологический центр, клиника Хавелхёэ, Кладовер Дамм 221, 14089 Берлин, Германия.

3         Медицинский центр гастроэнтерологии, инфектологии и рефматолокии CBF и Институт общественной медицины, эпидемиологии и экономики здравоохранения CCM, университетская клиника Шарите в Берлине, 10117 Берлин, Германия.

Краткое изложение. Вводная информация. Несмотря на улучшение показателей ответа опухоли направленная терапия может вызывать токсические реакции у онкологических больных. Результаты последних исследований свидетельствуют об улучшении ситуации с нежелательными явлениями (НЯ) за счет включения омелы (Viscum album L., VA) в стандартный режим онкологической терапии. Основная цель настоящего многоцентрового неэкспериментального исследования заключалась в определении профиля безопасности целевой терапии в комбинации с дополнительной терапией VA в сравнении с целевой монотерапией. Методы. Демографические и медицинские данные были получены из регистра «Сетевой онкологии» (Network Oncology). Было проведено распределение в группу контроля (направленная терапия) и в группу комбинированной терапии (направленная терапия + VA). Связанные с безопасностью переменные оценивались посредством корректируемых многопараметрических анализов. Результаты. Медианный возраст исследуемой популяции (n = 310) при первой постановке диагноза составил 59 лет; женщины – 67,4%. В группу контроля вошли 126 пациентов (40,6%), в группу комбинированной терапии – 184 (59,4%). Существенные различия между группами наблюдались по общему показателю частоты НЯ (χ2 = 4,1, p = 0,04), а также по частоте прекращения стандартной онкологической терапии (χ2 = 4,8, p = 0,03); при этом показатели в группе комбинированной терапии (20,1% и 35%, соответственно) были ниже, чем в контрольной группе (30,2% и 60,5%, соответственно). Добавление VA к направленной терапии уменьшило вероятность прекращения онкологической терапии на 70% (отношение шансов (OR) 0,30, p = 0,02). Выводы. Полученные нами результаты свидетельствуют о значимом вне зависимости от стадии заболевания снижении частоты случаев НЯ-обусловленного прекращения терапии онкологических больных, получавших VA в дополнение к режиму стандартной противоопухолевой терапии.

Ключевые слова: анализ безопасности; профиль токсичности; комбинационная терапия; направленная терапия; терапия моноклональными антителами; ингибиторы иммунных контрольных точек; прекращение терапии; Viscum album L.

  1. Введение

Направленная терапия, предусматривающая использование моноклональных антител (mAb), ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) и иммунотерапию (ингибиторы иммунных контрольных точек, ICI), успешно применяется для лечения рака [1–3]. Вместе с тем, результаты мета-анализов указывают на то, что применение не всех средств направленной терапии онкологических заболеваний является достаточным в плане повышения выживаемости [4,5], а также что эффективность даже хорошо известных утвержденных средств направленной терапии остается спорной при лечении определенных подгрупп онкологических заболеваний [5]. Поразительно, но лишь для 35% показаний для mAb и примерно для 38% показаний для ИТК, утвержденных с 2009 по 2013 год Европейским агентством по оценке лекарственных средств, были получены доказательства их превосходства над сопоставимыми методами терапии или плацебо в плане выживаемости и связанного с состоянием здоровья качества жизни (HRQL), о чем свидетельствуют данные систематической оценки [6]. Схожие результаты были опубликованы в отношении данных видов онкологической терапии, утвержденных Федеральным агентством США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств. [7] Уже

неоднократно отмечалось, что преимущество направленной терапии в плане выживаемости может иметь место за счет усиления токсичности, если применяется только одно средство направленной терапии [8] или если оно применяется в комбинации со стандартной или химиотерапией [9–17]. Опубликованы материалы многочисленных исследований, свидетельствующие как о хорошем клиническом результате, так и об усилении токсичности при комбинированном применении химиотерапии или стандартной терапии с терапией mAb, направленной терапией и иммунотерапией [9–11,18]. Ввиду значения, придаваемого в настоящее время данному вопросу, недавно были опубликованы протоколы и руководства по лечению нежелательных явлений (НЯ), обусловленных иммунотерапией [19–25]. В частности, в последние годы речь идет о таких новых клинически значимых связанных с иммунотерапией НЯ, как явления кардио- и нейротоксичности [26–31]. В антропософической интегративной онкологии одним из укоренившихся подходов является предложение применять омелу белую (Viscum album L., VA) одновременно с проведением противоопухолевой терапии для повышения HRQL и для улучшения переносимости токсичности, обусловленной онкотерапией [32–34]. Вместе с тем необходимо отметить, что основополагающие механизмы переносимости остаются невыясненными. Недавно полученные результаты говорят о том, что вне зависимости от стадии онкозаболевания у пациентов, получавших терапию mAb, вероятность развития НЯ была в 5 раз выше, чем у больных, дополнительно получавших VA [35]. Дополнительная терапия VA сохраняла (стабилизировала) профиль ICI-индуцированной токсичности у пациентов с распространенным метастатизирующим раком легких и у пациентов с меланомой [36,37]. Дополнительная терапия VA характеризуется стабильным профилем безопасности и отсутствием серьезных побочных эффектов [35,38–40]. Сформулированная нами гипотеза заключалась в том, что добавление терапии VA в рамках настоящего исследования не только не приведет к увеличению частоты известных побочных эффектов направленной терапии, но даже может и снизить ее.

  1. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

Безопасность направленной терапии самой по себе или в комбинации с экстрактами VA оценивалась в ходе неэкспериментального исследования. Основная задача состояла в том, чтобы определить частоту нежелательных явлений на фоне направленной терапии как с сопутствующим применением VA, так и без такового. Дополнительной целью было провести эксплоративный анализ факторов, связанных с риском развития НЯ и, как следствие этого, с прекращением терапии.

2.2. Участники исследования

С февраля 2010 года по июнь 2017 года (сморите схему на Рисунке 1) для участия в данном исследовании отбирались онкологические больные, согласившиеся на регистрацию в сертифицированном немецком интегративном онкологическом клиническом регистре «Сетевая онкология» (NO) [41]. В исследование вошли пациенты мужского и женского пола в возрасте ≥18 лет, получавшие направленную терапию с сопутствующей терапией VA (Abnobaviscum®, [Пфорцхайм, Германия]) или без таковой, давшие письменное согласие.

Рисунок 1

VA вводили подкожно, в соответствии с краткой характеристикой лекарственного препарата (КХЛП). Неутвержденные пути введения (внутривенное и внутрь пораженных тканей) применялись в отдельных случаях. Обоснованием применения VA в настоящем исследовании было улучшение HRQL и саморегулирования у онкобольных за счет облегчения симптомов, связанных с заболеванием и терапией. Врач применял VA по своему усмотрению. Пациенты, получившие направленную терапию в сочетании с дополнительной терапией VA, вошли в «группу комбинированной терапии». Остальные пациенты, получившие только направленную терапию, входили в «группу контроля». Кроме того, пациенты, получившие отличную от Abnoba терапию VA (non-Abnoba VA) спустя ≥28 дней после последнего дня направленной терапии, и пациенты, получившие направленную терапию спустя ≥28 дней после последнего дня отличной от Abnoba терапии VA (non-Abnoba VA), также могли быть включены в группу контроля. Участники подписывали форму информированного согласия. Проведение данного исследования с использованием регистра «Сетевой онкологии» (NO) было утверждено комитетом по этике Медицинской ассоциации Берлина (Eth-27/10) 04 февраля 2011 года.

2.3. Источник данных и оценка

Демографические данные, информация относительно диагноза, сопутствующих заболеваний и лечения были получены из регистра NO. Кроме данных по направленной терапии и терапии VA, анализировалась информация о проводившейся химиотерапии. Цитостатическая терапия включала алкилирующие средства, алкалоиды, антрациклины, аминогликозиды, антиметаболиты, антибиотики, аналоги фолиевой кислоты, аналоги нуклеотидов и аналоги прекурсоров, лекарственные средства на основе платины, алкалоиды барвинка и их производные, таксаны и ингибиторы топоизомеразы. НЯ определялись, согласно руководящим указаниям E2A Международной конференции по гармонизации (МКГ) технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения, как «любое неблагоприятное медицинское событие у пациента или у участника клинического исследования, получающего лекарственное средство, которое не обязательно должно быть связано с применением данного средства». Для оценки степени тяжести НЯ использовалась версия 4.03 общих терминологических критериев НЯ (CTCAE) [43]; в соответствии с руководящими указаниями МКГ, нежелательные явления расценивались как серьезные и несерьезные. Для обозначения НЯ применялись термины предпочтительного употребления версии 15.0 медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA®, Редвуд Сити, Калифорния, США), все НЯ распределялись по системно-органным классам (СОК).

2.4. Статистические методы

Для выявления расхождений между группами по показателям частоты НЯ и по показателям частоты случаев прекращения терапии использовался одномерный двусторонний точный критерий Фишера или хи-квадрат статистический критерий. Многопараметрический регрессионный анализ с бинарным итогом в отношении отмеченных НЯ (да/нет) проводился с целью выявления связующих факторов в исследуемой группе с корректировкой по возрасту (в годах), полу (мужской/женский), происхождению (опухоли молочной железы, органов пищеварения/желудочно-кишечного тракта, гематологические/крови, органов дыхания/грудной клетки и другие, включая эндокринные, нейроэндокринные, офтальмологические, мочеполовые, гинекологические, скелетно-мышечные, нейрологические и кожные), направленной терапии (да/нет), дополнительной VA-терапии (да/нет), хирургическому вмешательству (да/нет) и лучевой терапии (да/нет). Многопараметрические регрессионные анализы в подгруппе перенесших НЯ с каждым из нижеперечисленных бинарных итогов, таких как прекращение терапии (да/нет), группы (направленная терапия в сравнении с комбинированной терапией), виды терапии (каждая направленная терапия в сравнении со всеми другими направленными, например, бевацизумаб в сравнении с терапией без бевацизумаба и т.д.), виды рака (каждый вид в сравнении со всем другими, например, желудочно-кишечный в сравнении с другими), проводились с целью выявления связующих факторов в исследуемой группе с корректировкой по возрасту (в годах) и полу (мужской/женский). В соответствующих случаях указывались показатели Бриера применительно к сравнению ожидаемых рисков и фактических исходов на индивидуальном уровне, где показателями исхода были 0 или 1 [44]. Также в соответствующих случаях указывались значения R2 Нагелькерке как проценты вариации, отнесенные за счет прогностических факторов в модели [45].

Непрерывные переменные описывались как медианы с интерквартильным размахом (IQR), категориальными переменными были показатели частоты и проценты. Распределение данных проверялось графически с использованием коробчатых диаграмм и гистограмм, далее проводилось арифметическое изучение на предмет асимметрии (отклонений). Пошаговый обратный выбор переменных с использованием информационного критерия Акаике проводился для изучения параметров внутри регрессионных моделей. Значения p < 0,05 расценивались как значимые. При осуществлении всех статистических анализов использовалось программное обеспечение R (версия 3.3.0, R Development Core Team, Вена, Австрия) [46].

  1. Результаты

3.1. Исходные характеристики

В общей сложности с января 2010 года по июнь 2017 года терапию получили 310 пациентов, 126 (40,6%) из них – направленную без дополнительной терапии VA (группа контроля), а 184 (59,4%) – направленную с дополнительной VA-терапией (группа комбинированной терапии) (смотрите схему на Рисунке 1).

В Таблице 1 представлены исходные характеристики пациентов. Доля женщин в общей исследуемой группе составляла 67,4%. Медианный возраст пациентов составил 59 лет (интерквартильный размах, IQR: 49,0-68,0 лет). Наиболее распространенными были следующие заболевания: рак молочной железы (36,5%), рак пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта (27,1%), рак органов дыхания/грудной клетки (20%). В контрольной группе рак молочной железы имел место почти у половины испытуемых (46,8%), дальше в порядке убывания следовали гематологический рак/рак крови (23,0%), рак органов дыхания/грудной клетки (15,1%) и рак пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта (13,5%).

Таблица 1. Характеристики пациентов.

Характеристики пациентов

Общая когорта
n = 310

Группа контроля
n = 126

Группа комб. терапии
n = 184

Значимость

Возраст при постановке первого диагноза в годах, медианный (IQR)

59,0

(49,0-68,0)

59,0 (48,0-67,0)

60,0 (50,0-69,0)

Пол

Мужчины, n (%)

95 (30,6)

33 (26,2)

62 (33,7)

Женщины, n (%)

215 (67,4)

93 (73,9)

122 (66,3)

Рак по локализации, n (%)

Рак молочной железы, n (%)

113 (36,5)

59 (46,8)

54 (29,4)

** a)

Рак пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта, n (%)

84 (27,1)

17 (13,5)

67 (36,4)

** b)

Гематологический рак/рак крови, n (%)

36 (11,6)

29 (23,0)

7 (3,8)

** b)

Рак органов дыхания/грудной клетки, n (%)

62 (20,0)

19 (15,1)

43 (23,4)

Рак мочеполовых органов, n (%)

7(2,3)

1 (0,8)

6 (3,3)

Гинекологический рак, n (%)

4 (1,3)

1 (0,8)

3(1,63)

Рак скелетно-мышечной системы, n (%)

1 (0,3)

0

1 (0,5)

Рак кожи, n (%)

3 (1,0)

0

3 (1,6)

Стадия при первом лечении
по классификации UICC, n (%)

0, n (%)

1 (0,3)

0

1 (0,5)

I, n (%)

22 (7,1)

10 (7,9)

12 (6,5)

II, n (%)

43 (13,9)

22 (17,5)

21 (11,4)

III, n (%)

62 (20,0)

24 (19,0)

38 (20,7)

IV, n (%)

108 (34,8)

30 (23,8)

78 (42,4)

** b)

Характеристики пациентов, включенных в исследование, общая когорта и соответствующие группы терапии; IQR = интерквартильный размах; UICC = Международный союз по борьбе с раком; % = процент от общего количества пациентов n в каждой группе; условные обозначения для значимости a) p = 0,002, b) p < 0,001, "—" отсутствие статистической значимости.

Самой высокой в группе комбинированной терапии была доля пациентов с раком пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта (36,4%), далее в порядке убывания: испытуемые с раком молочной железы (29,4%) и с раком органов дыхания/грудной клетки (23,4%). Расхождения между группами были следующие: доли пациентов с раком молочной железы (p = 0,002), с раком пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта (p < 0,001) и с раком IV стадии по классификации Международного союза по борьбе с раком (UICC) (p < 0,001 в группе контроля были значительно меньше, чем в группе комбинированной терапии. В то же время доли пациентов с гематологическим раком/раком крови (p < 0,001) и с раком неизвестной стадии по классификации UICC (p = 0,007) в группе контроля были значительно выше, чем в группе комбинированной терапии.

3.2. Фармакологическое и нефармакологическое лечение онкозаболеваний

Хирургическое вмешательство проводилось в отношении 236 пациентов (76,1%), 141 пациент (45,6%) получил лучевую терапию; обе группы терапии были в целом сбалансированы по данным показателям (хирургическое вмешательство: группа контроля – 74%, группа комбинированной терапии – 78,3%; лучевая терапия: группа контроля – 49,2%, группа комбинированной терапии – 35,9%), данные не представлены. Химиотерапию (CTx) получили 82 пациента (26,5%); доля пациентов в группе контроля (12,7%) была значительно (p < 0,001) меньше, чем в группе комбинированной терапии (35,9%), данные не представлены. В контексте направленной терапии трастузумаб (34,5%), бевацизумаб (24,5%) и ритуксимаб (10,6%) были наиболее часто применявшимися моноклональными антителами; из ИТК чаще всего применялся эрлотиниб (12,3%) (Таблица 2).

Таблица 2. Направленная терапия.

Класс направленной терапии

Цель (мишень)

Общая когорта
n = 310

Группа контроля
n = 126

Группа комб. терапии
 n = 184

Значимость

Моноклональные антитела

бевацизумаб, n (%)

VEGFR

76 (24,5)

11 (8,7)

65 (35,3)

*** a)

цетуксимаб, n (%)

EGFR

23 (7,4)

5 (4,0)

18 (9,8)

панитумумаб, n (%)

EGFR

12 (3,9)

2 (1,6)

10 (5,4)

ритуксимаб, n (%)

CD20

33 (10,6)

27 (21,4)

6 (3,3)

*** a)

трастузумаб, n (%)

HER2

107 (34,5)

61 (48,4)

46 (25,0)

*** a)

Иммунотерапия

ипилимумаб, n (%)

CTLA-4

1 (0,3)

1 (0,5)

ниволумаб, n (%)

PD-1

3 (1,0)

3 (1,6)

пембролизумаб, n (%)

PD-1

5 (1,6)

2 (1,6)

1 (0,5)

Ингибиторы тирозинкиназы

эрлотиниб, n (%)

EGFR

38 (12,3)

3 (2,4)

35 (19,0)

*** a)

гефитиниб, n (%)

EGFR

9 (2,9)

3 (2,4)

6 (3,3)

сорафениб, n (%)

Двойная Raf-киназа /VEGFR

7 (2,3)

7 (3,8)

сунитиниб, n (%)

Рецепторные тирозинкиназы

7 (2,3)

1 (0,8)

6 (3,3)

Наиболее часто применявшиеся средства направленной терапии в группе контроля (направленная терапия) и в группе комбинированной терапии (направленная терапия + VA) с указанием соответствующих молекулярных мишеней; n = количество пациентов; % = процент от общего количества пациентов n в каждой группе; условные обозначения для значимости: a) p < 0,001, "—" отсутствие статистической значимости; CTLA-4 = цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4; CD20 = B-лимфоцитарный антиген CD20; EGFR = рецептор эпидермального фактора роста; HER2 = рецептор 2 к фактору роста эпидермиса человека; PD1 = белок программируемой клеточной смерти 1; Raf = быстроразвивающаяся фибросаркома; VEGFR = рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

Доли пациентов, получавших бевацизумаб (35,3%) или эрлотиниб (19,0%), в группе комбинированной терапии были больше, чем в группе контроля (8,7% и 2,4%, соответственно, p < 0,001). Кроме того, доля пациентов, получавших эрлотиниб, в группе комбинированной терапии (19%) также была больше, чем в контрольной группе (2,4%, p < 0,001). В то же время в группе контроля в отличие от группы комбинированной терапии значительно чаще (p < 0,001) использовались трастузумаб (48,4% против 25%) и ритуксимаб (21,4% против 3,3%). Медианная продолжительность направленной терапии составила 3,1 месяца (93 дня) (IQR 1,6-6,2 месяца).

В плане дополнительной терапии VA в группе комбинированной терапии чаще всего использовались такие средства, как VA fraxini (63,6%), VA quercus (17,6%) и VA mali (10,7%) (Таблица 3). Медианная продолжительность дополнительной терапии VA составила 3,8 месяца (114 дней) (IQR 1,1-11,9 месяца).

Таблица 3. Дополнительная терапия VA.

Средство терапии VA

Всего
n (%)

Колоректальный рак
n (%)

Рак легких
n (%)

Рак молочной железы
n (%)

Другие виды рака
n (%)

VA

184

49 (100)

40 (100)

50 (100)

45 (100)

VA abietis

4 (2,1)

-

1 (2,0)

3 (6,0)

-

VA aceris

6 (3,2)

-

5 (10,2)

-

1 (2,2)

VA craetegi

2 (1,1)

1 (2,0)

-

-

1 (2,2)

VA fraxini

119 (63,6)

23 (46,9)

32 (65,3)

31 (62,0)

34 (75,6)

VA mali

20 (10,7)

2 (4,1)

1 (2,0)

16 (32,0)

1 (2,2)

VA quercus

33 (17,6)

27(55,1)

2 (4,1)

-

4 (8,9)

VA pini

6 (3,2)

1 (2,0)

1 (2,0)

3 (6,0)

1 (2,2)

Средства терапии VA названы в соответствии с названием дерева-хозяина. Цифры в строках и колонках в сумме не всегда дают 100%, поскольку пациенты могли получать разные комбинации для лечения; n = количество; % = процент; - = не применимо.

3.3. Нежелательные явления, связанные с направленной и с комбинированной терапией

Общая частота НЯ в исследуемой группе составила 11% (34 пациента из 310) (Таблица 4). По группам терапии: 38 НЯ (30,2%) имели место у 17 пациентов (13,5%) в группе контроля, 37 НЯ (19,8%) – у 17 пациентов (9,2%) в группе комбинированной терапии. Показатели частоты НЯ в группах значительно разнились (χ2 = 4,1, p = 0,042). В общей исследуемой когорте наиболее распространенными были следующие НЯ: анемия, тошнота, рвота и пирексия (Таблица 4). У пациентов в группе контроля чаще всего отмечались анемия, боль, тошнота и рвота (2,4% в каждом случае), а в группе комбинированной терапии – пирексия и ухудшение общего состояния (2,2% в каждом случае). Большинство НЯ относилось к следующим системно-органным классам: «Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы» (5,5%), «Общие расстройства и реакции в месте введения» (4,2%) и «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта» (2,9%, Таблица 4).

НЯ, относящиеся к СОК «Общие расстройства и реакции в месте введения», отмечались в обеих группах примерно с одинаковой частотой (группа контроля – 6,4%, группа комбинированной терапии – 6,5%; Рисунок 2). Доля пациентов с НЯ, относящимися к СОК «Психические нарушения» (ухудшение общего состояния) в группе комбинированной терапии (2,2%) была выше, чем в группе контроля (0,8%), однако данное расхождение не было статистически значимым. Применительно к НЯ, относящимся ко всем остальным СОК, показатели их частоты были выше в группе контроля (Рисунок 2). В общей исследуемой когорте серьезные НЯ и серьезные неблагоприятные побочные реакции (МКГ) [40] зафиксированы не были. Случаи с летальным исходом в связи с токсичностью исследуемой терапии отсутствовали.

Рисунок 2. Наиболее часто (≥2% пациентов в группе) отмечавшиеся НЯ с указанием СОК. Полосы черного цвета - % пациентов с НЯ в группе контроля; полосы серого цвета - % пациентов с НЯ в группе комбинированной терапии; СОК = системно-органный класс.

Таблица 4. Нежелательные явления по группам терапии.

Системно-органный класс

Нежелательное явление

Группа контроля
n = 126

Группа комб. терапии
n = 184

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

брадикардия

1 (0,8) c

-

хроническая почечная недостаточность

1 (0,8) k

-

циркуляторная нестабильность (t)

1 (0,8) z

-

кровотечение (c, t)

1 (0,8) i

-

нейтропения (c)

1 (0,8) p

-

тромбоцитопения

1 (0,8) j

-

синкопе (t)

1 (0,8) c

-

диспноэ (c, t)

1 (0,8) v

1 (0,5) a

анемия (c, t)

3 (2,4) г,,j,,j

1 (0,5) l

диспноэ (c, t)

1 (0,8) v

1 (0,5) a

агранулоцитоз

-

1 (0,5) l

ощущение жжения (v)

-

1 (0,5) x

нейтропения (c, t)

-

1 (0,5) l

абсолютная аритмия

-

1 (0,5) л

Врожденные и наследственные / генетические нарушения

повышенная чувствительность (c, t, v)

1 (0,8) л

1 (0,5) u

Нарушения со стороны эндокринной системы

эксикоз

1 (0,8) г

-

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

дисфагия

1 (0,8) г

-

тошнота (c, t, v)

3 (2,4) h, б, и

-

рвота (c, t, v)

3 (2,4) r, б, и

-

диарея (c, t, v)

-

1 (0,5) b

стоматит (c, t)

-

1 (0,5) l

Общие расстройства и реакции в месте введения

дискомфорт

1 (0,8) c

-

потеря аппетита (c, t)

1 (0,8) h

-

озноб (c, t, v)

2 (1,6) d, j

1 (0,5) н

боль (c, t, v)

3 (2,4) h, I, y

1 (0,5)f

пирексия (c, t, v)

1 (0,8) v

4 (2,2) s, u, f, н

кахексия

-

1 (0,5) l

отек (v)

-

2 (1,1) l,o

индурация (v)

-

1 (0,5) x

местная реакция (c, t, v)

-

1 (0,5)f

опухание (c, t, v)

-

1 (0,5) o

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

асцит

-

1 (0,5) g

Нарушения со стороны иммунной системы

полинейропатия (c)

-

1 (0,5) o

Инфекции и инвазии

сепсис

1 (0,8) q

1 (0,5) l

Нарушения метаболизма и питания

гипокальциемия

1 (0,8) h

1 (0,5) l

гипокалиемия

-

1 (0,5) l

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительных и костных тканей

контрактура Дюпюитрена

1 (0,8) q

-

гипотония

1 (0,8) c

-

Нарушения со стороны нервной системы

вертиго (c, t)

1 (0,8) h

-

Психические нарушения

ухудшение общего состояния

1 (0,8) y

4 (2,2) g, m, n, w

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

почечная недостаточность

-

1 (0,5) m

задержка мочевыделения

-

1 (0,5) i

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

кашель

1 (0,8) r

-

ателектаз

-

1 (0,5) e

плевральный выпот

-

1 (0,5) l

Нарушения со стороны кожных и подкожных тканей

эритема (c, t, v)

1 (0,8) з

2 (1,1) t, x

Нарушения со стороны сосудистой системы

геморрой (com)

1 (0,8) k

-

тромбоз (t)

-

1 (0,5) m

Неуточненный

НЯ, неуточненное

1 (0,8) ж

-

Частота НЯ, n (%)

 

38 (30,2) 1)

37 (20,1) 1)

Нежелательные явления (по группам терапии) указаны в терминах предпочтительного употребления словаря MedDRA (MedDRA, версия 20.1) и распределены по системно-органным классам. Причинно-следственная связь для НЯ в данном исследовании не указывалась; поскольку НЯ могли возникнуть как реакции на одновременно применявшиеся средства, указаны НЯ, ожидаемые, согласно клиническим исследованиям и краткой характеристике лекарственного препарата (КХЛП): t – для направленной терапии, включая моноклональные антитела (mAb), ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI); c – для химиотерапии; v – для дополнительной терапии VA; 1) сравнение показателей частоты НЯ «комб. терапия против контроля»: χ2 = 4,119, p = 0,042. Каждая буква алфавита (a, b, и т.д.) в двух правых столбцах представляет конкретного пациента с НЯ; - = не применимо.

3.4. Факторы, связанные с развитием НЯ

Результаты многопараметрического логистического регрессионного анализа с корректировкой по ряду переменных (демографических, связанных с терапией и с локализацией) свидетельствовали о том, что рак молочной железы связан с весьма статистически значимым 87%-ным снижением вероятности развития НЯ (отношение шансов (OR) 0,13, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,04–0,40, p < 0,001), данные не представлены. Применительно к стандартной онкотерапии было установлено, что облучение увеличивает вероятность развития НЯ в 1,9 раза, при этом наблюдается тенденция к достижению уровня статистической значимости (OR 1,93, 95% ДИ:0,92–4,05, p = 0,08). Другая значимая прогностическая (предиктивная) переменная для исхода «НЯ» выявлена не была; вместе с тем, в вероятность развития НЯ в группе контроля была повышенной (незначимое различие) (OR 1,840, 95% ДИ: 0,90–3.77, p = 0,1), а в группе комбинированной терапии – пониженной (незначимое различие) (OR 0,54, 95% ДИ: 0,27–1,12, p = 0,1).

3.5. Прекращение терапии у пациентов, у которых имели место нежелательные явления

Из 34 пациентов, у которых имели место 75 НЯ, у 15 пациентов (44,1% пациентов с НЯ) были прекращены 36 стандартных курсов терапии (48% от общего количества НЯ), 3 цикла терапии (4% от общего количества НЯ) были отложены (сдвиг цикла терапии), 22 курса терапии были продолжены в соответствии с планом (29,3% от общего количества НЯ), Рисунок 3). Различия между группами терапии в плане частоты случаев прекращения лечения и изменений в связи с НЯ были статистически значимыми (p < 0,001, Рисунок 3). В группе контроля и в группе комбинированной терапии было прекращено проведение, соответственно, 23 (60,5%) и 13 (35%) курсов терапии (χ2 = 4,84, p = 0,03). Только два (5,3%) курса терапии в группе контроля имели запланированную продолжительность, тогда как в группе комбинированной терапии – 20 (54,1%) курсов (χ2 = 21,5, p < 0,001). В связи с НЯ циклы терапии были отложены только в группе контроля (n = 3, 7,9%), подобных случаев в группе комбинированной терапии не было (p > 0,05, незначимое различие). Уточнения относительно отложенных или прекращенных курсов терапии отсутствовали применительно к 10 (26,3%) НЯ в группе контроля и к 4 (10,8%) НЯ в группе комбинированной терапии (p > 0,05, незначимое различие).

Рисунок 3. Статус прекращения терапии. ***, p < 0,001.

3.6. Факторы, связанные с прекращением онкотерапии

Корректируемый многопараметрический регрессионный анализ свидетельствовал о том, что комбинированная терапия, включающая дополнительную терапию VA, значительно снижает

вероятность прекращения онкологического лечения в связи с НЯ (OR 0,302, 95% ДИ: 0,108–0,832, p = 0,02), тогда как направленная терапия без дополнительного применения VA существенно ее повышает (3,314, 95% ДИ: 1,19–9,25, p = 0,02) (Рисунок 4). Вместе с тем, снижение частоты случаев прекращения терапии наблюдалось и при применении бевацизумаба в отличие от всех остальных средств направленной терапии (OR 0,272, 95% ДИ: 0,080–0,920, p = 0,036, Рисунок 4). Было установлено, что в отличие от всех остальных видов рака желудочно-кишечный рак в значительной степени связан с повышенным (OR 0,272, 95% ДИ: 0,080–0,920, p = 0,036, Рисунок 4), а рак молочной железы – с пониженным (OR 0,06, 95% ДИ: 0,01–0,51, p = 0,01) риском прекращения терапии. Модель анализа установила точность прогнозирования риска (показатели Бриера) от 0,22 до 0,23. Значения R2 Нагелькерке составили 0,11 для анализа с прогностическими (предиктивными) переменными «направленная терапия против комбинации направленная терапия + дополнительная терапияVA»и «бевацизумаб против других средств направленной терапии», что свидетельствовало о среднем эффекте (), согласно Коэну. Значение R2 Нагелькерке составило 0,20 для прогностического (предиктивного) фактора рак молочной железы в сравнении с остальными видами рака, что соответствовало высокому эффекту (f = 0,82).

Рисунок 4. Вероятность прекращения онкологической терапии в подгруппе пациентов с НЯ (n = 34). Корректируемый многопараметрический логистический регрессионный анализ. Представленные факторы являются статистически значимыми (p < 0,05) для пониженной вероятности (слева от указанной границы) или для повышенной вероятности (справа от указанной границы) прекращения онкологической терапии в связи с нежелательными побочными эффектами. Вероятность прекращения стандартной онкотерапии при проведении направленной терапии в три раза выше, чем при комбинированной, при опухолях желудочно-кишечного тракта в три раза выше, чем при других опухолях. Риск прекращения стандартной онкотерапии снижается на 70%, когда направленная терапия дополняется терапией VA, на 73%, когда применяется бевацизумаб, и на 94%, когда имеет место рак молочной железы.

  1. Обсуждение

Снижение частоты побочных эффектов, связанных с применение mAb [35], сохранение (стабилизация) [36,37] и даже снижение профиля ICI-индуцированной токсичности [47] на фоне дополнительной терапии VA являются недавно признанными фактами. В настоящем исследовании мы хотели выяснить, дает ли дополнительная терапия VA схожие положительные результаты у пациентов, получающих направленную терапию с применением ИТК в дополнение к mAb и ICI. Полученные результаты подтвердили выдвинутую нами гипотезу: общая частота НЯ в группе комбинированной терапии (направленная терапия + дополнительная терапия VA) была значительно ниже, чем в группе контроля (направленная терапия без сопутствующего применения VA). Следует также отметить, что риск прекращения лечения в связи с НЯ в группе комбинированной терапии также был значительно ниже чем в группе контроля, об этом свидетельствовали результаты корректируемого многопараметрического логистического регрессионного анализа.

Говоря о различиях по исходным характеристикам, следует отметить, что в группе комбинированной терапии доли участников с опухолями желудочно-кишечного тракта и легких, а также пациентов с метастазирующими опухолями были больше, чем в группе контроля, что указывает на широкую применимость дополнительной терапии VA. Мы продемонстрировали, что средства интегративной онкологии (IO), в том числе дополнительную терапию VA, скорее применяют пациенты с распространенным или метастатическим колоректальным раком (mCRC) и раком легких, нежели пациенты с раком на ранней стадии [48]. Этим также можно объяснить более частое использование бевацизумаба и эрлотиниба в группе комбинированной терапии, поскольку данные препараты являются утвержденными средствами стандартной терапии нерезектабельного mCRC и немелкоклеточного рака легких любой стадии, соответственно [49,50]. Пожалуй, этим же можно объяснить и более высокую частоту применения цетуксимаба для лечения рефрактерного метастатического mCRC в группе комбинированной терапии [51]. В противовес этому, существенно более высокая доля участниц с раком молочной железы в группе контроля обуславливает более частое применение трастузумаба как средства адъювантной терапии рака молочной железы с повышенной экспрессией рецепторf 2 к фактору роста эпидермиса человека (Her2) [52]. Другую значительную долю пациентов в группе контроля составляют больные с гематологическими опухолями, в связи с чем существенно более частое применение ритуксимаба можно объяснить необходимостью лечения не-ходжкинской лимфомы III-IV стадии и рецидивирующего/рефрактерного хронического лейкоцитарного лейкоза [53]. Последние полученные нами результаты сравнения комбинированной терапии «mAb + VA» и терапии mAb без VA, подтверждают вывод настоящего исследования о том, что участники группы контроля с большой долей вероятности являются пациентками с раком молочной железы или пациентами с гематологическими опухолями и что рак был диагностирован на ранних стадиях [35].

Результаты настоящего исследования говорят о том, что общая частота НЯ в группе пациентов, получавших направленную терапию в комбинации с экстрактами VA, значительно уменьшилась. Это согласуется с более ранними выводами в отношении пациентов, получавших mAb [35], и пациентов, получавших ICI [54]. Вместе с тем, это не было продемонстрировано применительно к терапиям, включающим mAb, ИТК и ICI. Частота развития НЯ в группе контроля ниже опубликованных показателей частоты НЯ, наблюдавшихся в клинических исследованиях с применением схожих лекарственных средств [11,36,37]. Вместе с тем, порядок частоты и типы НЯ схожи с опубликованными, при этом в большинстве своем НЯ прогнозировались на основании результатов клинических исследований и информации, содержащейся в кратких характеристиках средств направленной терапии и химиотерапии. Более высокий процент пациентов в группе контроля, испытавших неблагоприятное побочное воздействие на сердце (в категории «Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы»), можно объяснить тем обстоятельством, что дисфункция сердца связана с направленным на Her2 действием моноклонального антитела трастузумаба, особенно в сочетании с антрациклинами [47]. Явления кардиотоксичности за последний год, как и ряд других, впервые отмечаются как НЯ, связанные с применением ICI [26–31]. Нарушения со стороны кровеносной системы чаще наблюдались в группе контроля. Поскольку анемия часто отмечается на фоне химиотерапии и/или направленной терапии [18], повышенная частота в группе контроля вполне объяснима. Также необходимо отметить задокументированные случаи тромбоэмболических осложнений и кровотечения, имевшие место при применении бевацизумаба в сочетании с CTx [10]. Нежелательные явления со стороны ЖКТ с повышенной частотой отмечались при применении mAb, средств направленной терапии и ICI [9–11,18], что может служить объяснением более высокой частоты данных случаев в группе контроля. Соответственно, диарея чаще наблюдалась при проведении комбинированной терапии CTx/mAb [11] и CTx/направленной терапии [18], чем при проведении CTx. Общие и обусловленные инфузиями симптомы могут быть связаны как с направленной терапией, включающей анти-EGFR терапию mAb [55,56], так и с терапией VA [38,39], что объяснят их равное распределение в группах терапии в настоящем исследовании. Частота случаев кожной токсичности в числе прочих на фоне применения комбинации CTx/mAb была выше, чем на фоне одной CTx [11]. Например, в проводившихся ранее исследованиях случаи сыпи 3-й или 4-й степени чаще отмечались (отношение рисков (RR) = 11,2) после комбинированной CTx/направленной терапии, чем после CTx [18]. Ранее при проведении дополнительной терапии VA отмечались связанные с инфузией умеренные кожные реакции и аллергические кожные реакции [35]. Поскольку пирексия в числе прочих является одной из наиболее распространенных и действительно целевых нежелательных явлений на фоне применения омелы [38], ее более высокая частота в группе комбинированной терапии объяснима. Мы предполагаем, что наблюдаемая в группе комбинированной терапии более высокая частота психических нарушений в форме ухудшения общего состояния скорее связана именно с общим состоянием онкобольных, нежели с побочными эффектами терапии; на это указывает то обстоятельство, что доля пациентов с заболеванием IV стадии при постановке диагноза в группе комбинированной терапии была значительно выше, чем в группе контроля.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что вероятность прекращения стандартной онкотерапии в связи с НЯ у пациентов, получавших направленную терапию существенно (на 70%) снижалась, если дополнительно проводилась терапия VA. И наоборот, вероятность прекращения лечения увеличивалась в 3 раза при проведении направленной терапии. Данный вывод согласуется с результатами предыдущего исследования терапии mAb, согласно которым, вероятность развития НЯ у пациентов, получавших mAb, была в 5 раз выше, чем у тех, кто дополнительно получал VA [35]. Мы полагаем, что более низкая частота НЯ и более редкие случаи прекращения лечения в группе комбинированной терапии связаны с добавлением терапии VA к направленной терапии. Это согласуется с опубликованными данными по переносимости, полученным в ходе исследований профилей безопасности терапии mAb и терапии ICI самих по себе и в комбинации с терапией VA [35]. Специфические основные механизмы эффекта снижения токсичности, наблюдавшегося при применении VA в настоящем исследовании, остаются не выясненными. VA-опосредованные иммуностимулирующие [57,58], антипролиферативные [59–62], антиангиогенные [63] и антиинвазивные [64] эффекты хорошо известны, но их вряд ли можно считать достаточным объяснением. При раке молочной железы экстракты VA в экспериментах in vitro и in vivo улучшают репарацию ДНК в лимфоцитах, поврежденных в результате облучения, УФ-облучения и воздействия циклофосфамидов [65–69], а также в мононуклеарных клетках периферической крови, поврежденных в результате гамма-облучения [70]; это может служить гипотетическим объяснением механизма снижения частоты нежелательных явлений у онкобольных. Кроме того, наблюдавшееся краткосрочное общее улучшение HRQL, обусловленное дополнительной терапией VA [71–73], способно изменить отношение пациента к возможному НЯ, в результате чего оно будет восприниматься как менее обременительное.

Примечателен тот факт, что в настоящем исследовании бевацизумаб в отличие от всех остальных применяемых средств направленной терапии был в меньшей степени связан с вероятностью прекращения стандартной онкотерапии; это согласуется с результатами мета-анализа, согласно которым, побочные эффекты дополнительной терапии бевацизумабом расцениваются как достаточно приемлемые на фоне значительного улучшения показателей выживаемости без прогрессирования и суммарной эффективности терапии [74]. Несмотря на то, что бевацизумаб назначается преимущественно как средство направленной терапии при нерезектабельном mCRC, повышенная вероятность прекращения лечения пациентов с желудочно-кишечным раком в настоящей когорте скорее объясняется поздними стадиями рака, нежели профилями токсичности терапии [48]. Фактически, мы наблюдаем пониженную вероятность прекращения терапии у участниц с раком молочной железы, что можно объяснить ранней стадией рака в данной группе, что уже отмечалось выше, и лучшей в целом переносимостью терапии. Пациентки с раком молочной железы зачастую относятся к стандартной онкотерапии скептически и опасаются ее [75]. В то же время, как следует из содержащихся здесь данных, обоснованным представляется вывод, согласно которому увеличение частоты НЯ и случаев прекращения лечения на фоне характеризующейся лучшей переносимостью направленной терапии отмечаются довольно редко среди пациенток с раком молочной железы. Поскольку терапия VA связана со снижением частоты случаев прекращения направленной терапии, о чем свидетельствуют результаты в нашей когорте, она может способствовать повышению эффективности и тем самым приносить пользу пациентам.

Выводы, сделанные на основании полученных результатов, ограничены, что обусловлено рядом факторов, таких как дизайн исследования (нелонгитудинальное, нерандомизированное, неконтролируемое), оценка групп пациентов, разнородных в плане видов и стадий рака, доз и способов введения дополнительных (сопутствующих) средств. Вместе с тем, данное многоцентровое исследование является первой попыткой оценки аспектов безопасности терапии VA, проводящейся в дополнение к направленной терапии онкологических пациентов.

  1. Выводы

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что у пациентов, получавших направленную терапию и сопутствующую терапию VA, частота развития НЯ была значительно ниже, чем у пациентов, получавших только направленную терапию. НЯ, отмечавшиеся в группе комбинированной терапии, значительно реже приводили к прекращению стандартной онкотерапии. Снижение частоты случаев прекращения лечения в связи с НЯ в значительной степени связано с проведением дополнительной терапии VA у пациентов, получающих направленную терапию, о чем свидетельствуют результаты корректируемых многопараметрических регрессионных анализов. Наши выводы подкреплены опубликованными показателями частоты НЯ у пациентов, получающих стандартную онкотерапию и дополнительную терапию VA. У пациенток с раком молочной железы вероятность развития НЯ, как и вероятность прекращения лечения при проведении направленной терапии, низкая; дополнительная терапия VA при применении у онкологических больных дает положительный эффект.

Вклад авторов. A.T.: дизайн и планирование исследования, сбор и анализ данных, проект рукописи, редактирование рукописи, окончательное утверждение версии для публикации. F.S.: дизайн и планирование исследования, сбор и интерпретация данных, редактирование рукописи, окончательное утверждение версии для публикации. S.L.O., A.M., H.M.: дизайн исследования, сбор и интерпретация данных, редактирование рукописи, окончательное утверждение версии для публикации.

Финансирование. «Сетевая онкология» финансируется за счет неограниченных грантов на исследования, предоставляемых Iscador AG Arlesheim, Швейцария; ABNOBA GmbH Pforzheim, Германия; Helixor GmbH Rosenfeld, Германия. Согласно условиям контракта, исследователи не зависели от финансирующей организации.

Выражение признательности. Благодарим весь персонал клиники Хавелхёэ и исследовательского института Хавелхёэ, принимавший участие в работе. A.T. искренне благодарит Елену и Дитера Элстнера за постоянную воодушевляющую поддержку.

Конфликт интересов. F.S. заявляет о грантах, предоставленных Helixor Heilmittel GmbH, Iscador AG и ABNOBA GmbH вне рамок представленной работы. Все остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Аббревиатуры

НЯ = нежелательное явление; CTx = химиотерапия; МКГ = Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения; ICI = ингибитор иммунных контрольных точек; IO = интегративпая онкология; IQR = межквартильный размах; MedDRA = медицинский словарь нормативно-правовой деятельности; mAb = моноклональное антитело; NO = «Сетевая онкология»; i.v. = внутривенно; s.c. = подкожно; КХЛП = краткая характеристика лекарственного препарата; ИТК = ингибитор тирозинкиназы; UICC = Международный союз по борьбе с раком; VA = Viscum album L.

Список литературы

  1. Kim, B.J.; Kim, J.H.; Kim, H.S. Survival benefit of immune checkpoint inhibitors according to the histology in non-small-cell lung cancer: A meta-analysis and review. Oncotarget 2017, 8, 51779-51785. [CrossRef] [PubMed]
  2. Fahmy, O.; Khairul-Asri, M.G.; Stenzl, A.; Gakis, G. The current status of checkpoint inhibitors in metastatic bladder cancer. Exp. Metastasis 2016, 33, 629-635. [CrossRef] [PubMed]
  3. Colli, L.M.; Machiela, M.J.; Zhang, H.; Myers, T.A.; Jessop, L.; Delattre, O.; Yu, K.; Chanock, S.J. Landscape of combination immunotherapy and targeted therapy to improve cancer management. Cancer Res. 2017, 77, 3666-3671. [CrossRef] [PubMed]
  4. Ottaiano, A.; Capozzi, M.; De Divitiis, C.; De Stefano, A.; Botti, G.; Avallone, A.; Tafuto, S. Gemcitabine mono-therapy versus gemcitabine plus targeted therapy in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis of randomized phase III trials. Acta Oncol. 2017, 56, 377-383. [CrossRef] [PubMed]
  5. Partridge, A.H.; Rumble, R.B.; Carey, L.A.; Come, S.E.; Davidson, N.E.; Di Leo, A.; Gralow, J.; Hortobagyi, G.N.; Moy, B.; Yee, D.; et al. Chemotherapy and targeted therapy for women with human epidermal growth factor receptor 2-negative (or unknown) advanced breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Clin. Oncol. 2014, 32, 3307-3329. [CrossRef] [PubMed]
  6. Davis, C.; Naci, H.; Gurpinar, E.; Poplavska, E.; Pinto, A.; Aggarwal, A. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: Retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ 2017, 359, j4530. [CrossRef] [PubMed]
  7. Kim, C.; Prasad, V. Cancer drugs approved on the basis of a surrogate end point and subsequent overall survival. JAMA Intern. Med. 2015,175,1992-1994. [CrossRef] [PubMed]
  8. Qian, X.; Qin, J.; Pan, S.; Li, X.; Pan, Y.; Ma, S. Maintenance therapy in ovarian cancer with targeted agents improves PFS and OS: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2015, 10, [CrossRef] [PubMed]
  9. Rizvi, N.A.; Hellmann, M.D.; Brahmer, J.R.; Juergens, R.A.; Borghaei, H.; Gettinger, S.; Chow, L.Q.; Gerber, D.E.; Laurie, S.A.; Goldman, J.W.; et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. Clin. Oncol. 2016, 34, 2969-2979. [CrossRef] [PubMed]
  10. Botrel, T.E.A.; Clark, L.G.O.; Paladini, L.; Clark, O.A.C. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy compared to chemotherapy alone in previously untreated advanced or metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2016,16, [CrossRef] [PubMed]
  11. Nie, F.; Shen, J.; Tong, J.L.; Xu, X.T.; Zhu, M.M.; Ran, Z.H. Meta-analysis: The efficacy and safety of monoclonal antibody targeted to epidermal growth factor receptor in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Dig. Dis. 2009,10, 247-257. [CrossRef] [PubMed]
  12. Weber, J.S.; Kahler, K.C.; Hauschild, A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. Clin. Oncol. 2012, 30, 2691-2697. [CrossRef] [PubMed]
  13. Costa, R.; Carneiro, B.A.; Agulnik, M.; Rademaker, A.W.; Pai, S.G.; Villaflor, V.M.; Cristofanilli, M.; Sosman, J.A.; Giles, F.J. Toxicity profile of approved anti-PD-1 monoclonal antibodies in solid tumors: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Oncotarget 2017, 8, 8910-8920. [CrossRef] [PubMed]
  14. Zhao, T.T.; Xu, H.; Xu, H.M.; Wang, Z.N.; Xu, Y.Y.; Song, Y.X.; Yin, S.-C.; Liu, X.-Y.; Miao, Z.-F. The efficacy and safety of targeted therapy with or without chemotherapy in advanced gastric cancer treatment: A network meta-analysis of well-designed randomized controlled trials. Gastric Cancer 2018, 21, 361-371. [CrossRef] [PubMed]
  15. Soiffer, R.J.; Davids, M.S.; Chen, Y.B. Tyrosine kinase inhibitors and immune checkpoint blockade in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2018,131,1073-1080. [CrossRef] [PubMed]
  16. Lin, W.Z.; Xu, Q.N.; Wang, H.B.; Li, X.Y. Fulvestrant plus targeted agents versus fulvestrant alone for treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer progressed on previous endocrine therapy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer 2017,24, 345-352. [CrossRef] [PubMed]
  17. Lidar, M.; Giat, E.; Garelick, D.; Horowitz, Y.; Amital, H.; Steinberg-Silman, Y.; Schachter, J.; Shapira-Frommer, R.; Markel, G. Rheumatic manifestations among cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Rev. 2018,17, 284-289. [CrossRef] [PubMed]
  18. Yang, J.; He, J.; Yu, M.; Li, T.; Luo, L.; Liu, P. The efficacy and safety of platinum plus gemcitabine (PG) chemotherapy with or without molecular targeted agent (MTA) in first-line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Medicine 2016, 95, [CrossRef] [PubMed]
  19. Williams, K.J.; Grauer, D.W.; Henry, D.W.; Rockey, M.L. Corticosteroids for the management of immune-related adverse events in patients receiving checkpoint inhibitors. Oncol. Pharm. Pract. 2017. [CrossRef] [PubMed]
  20. Webb, P.; Rice, T.W.; Cooksley, T. Problem-based review: Immune-mediated complications of 'Checkpoint Inhibitors' for the Acute Physician. Acute Med. 2017,16, 21-24. [PubMed]
  21. Roberts, K.; Culleton, V.; Lwin, Z.; O'Byrne, K.; Hughes, B.G. Immune checkpoint inhibitors: Navigating a new paradigm of treatment toxicities. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2017,13, 277-288. [CrossRef] [PubMed]
  22. Reimschissel, E.; Dela Cruz, B.; Gonzalez, M.; Buitrago, J.; Goodman, C.; Johnston, PA. Immunotherapy toxicities: A new electronic documentation template to improve patient care. J. Oncol. Nurs. 2017,21,41-44. [CrossRef] [PubMed]
  23. Puzanov, I.; Diab, A.; Abdallah, K.; Bingham, C.O., 3rd; Brogdon, C.; Dadu, R.; Hamad, L.; Kim, S.; Lacouture, M.E.; LeBoeuf, N.R.; et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. Immunother. Cancer 2017, 5, 95. [CrossRef] [PubMed]
  24. Mistry, H.; Forbes, S.G.; Fowler, N. Toxicity management: Development of a novel and immune-mediated adverse events algorithm. J. Oncol. Nurs. 2017, 21, 53-59. [CrossRef] [PubMed]
  25. Cousin, S.; Seneschal, J.; Italiano, A. Toxicity profiles of immunotherapy. Ther. 2018,181, 91-100. [CrossRef] [PubMed]
  26. Varricchi, G.; Marone, G.; Mercurio, V.; Galdiero, M.R.; Bonaduce, D.; Tocchetti, C.G. Immune checkpoint inhibitors and cardiac toxicity: An emerging issue. Med. Chem. 2017, 25, 1327-1339. [CrossRef] [PubMed]
  27. Varricchi, G.; Galdiero, M.R.; Marone, G.; Criscuolo, G.; Triassi, M.; Bonaduce, D.; Marone, G.; Tocchetti, C.G. Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. ESMO Open 2017,2, e000247. [CrossRef] [PubMed]
  28. Tetzlaff, M.T.; Jazaeri, A.A.; Torres-Cabala, C.A.; Korivi, B.R.; Landon, G.A.; Nagarajan, P.; Choksi, A.; Chen, L.; Uemura, M.; Aung, P.P.; et al. Erythema nodosum-like panniculitis mimicking disease recurrence: A novel toxicity from immune checkpoint blockade therapy—Report of 2 patients. Cutan. Pathol. 2017, 44,1080-1086. [CrossRef] [PubMed]
  29. Spain, L.; Walls, G.; Julve, M.; O'Meara, K.; Schmid, T.; Kalaitzaki, E.; Turajlic, S.; Gore, M.; Rees, J.; Larkin, J. Neurotoxicity from immune-checkpoint inhibition in the treatment of melanoma: A single centre experience and review of the literature. Oncol. 2017,28, 377-385. [CrossRef] [PubMed]
  30. Makarious, D.; Horwood, K.; Coward, J.I.G. Myasthenia gravis: An emerging toxicity of immune checkpoint inhibitors. J. Cancer 2017, 82,128-136. [CrossRef] [PubMed]
  31. Feng, S.; Coward, J.; McCaffrey, E.; Coucher, J.; Kalokerinos, P; O'Byrne, K. Pembrolizumab-induced encephalopathy: A review of neurological toxicities with immune checkpoint inhibitors. Thorac. Oncol. 2017,12,1626-1635. [CrossRef] [PubMed]
  32. Bock, P.R.; Friedel, W.E.; Hanisch, J.; Karasmann, M.; Schneider, B. Efficacy and safety of long-term complementary treatment with standardized European mistletoe extract (Viscum album) in addition to the conventional adjuvant oncologic therapy in patients with primary non-metastasized mammary carcinoma. Results of a multi-center, comparative, epidemiological cohort study in Germany and Switzerland. Arzneimittelforschung 2004, 54, 456-466. [PubMed]
  33. Bar-Sela, G.; Wollner, M.; Hammer, L.; Agbarya, A.; Dudnik, E.; Haim, N. Mistletoe as complementary treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with carboplatin-based combinations: A randomised phase ii study. J. Cancer 2013, 49,1058-1064. [CrossRef] [PubMed]
  34. Bussing, A. Immune modulation using mistletoe (Viscum album) extracts Iscador. Arzneimittelforschung 2011, 56, 508-515. [CrossRef] [PubMed]
  35. Schad, F.; Axtner, J.; Kroz, M.; Matthes, H.; Steele, M.L. Safety of combined treatment with monoclonal antibodies and Viscum album preparations. Integr. Cancer Ther. 2016,17, 41-51. [CrossRef] [PubMed]
  36. Thronicke, A.; Steele, M.; Grah, C.; Matthes, B.; Schad, F. Clinical safety of combined therapy of immune checkpoint inhibitors and Viscum album therapy in patients with advanced or metastatic cancer. Abstract. J. Thorac. Oncol. 2017,12, S1295-S1296. [CrossRef]
  37. Thronicke, A.; Oei, S.; Grah, C.; Matthes, B.; Schad, F. Nivolumab-induced toxicity profile in patients with advanced or metastasized lung cancer treated with Viscum album extracts. In Proceedings of the Deutscher Krebskongress 2018 (DKK2018), Berlin, Germany, 21-24 February 2018; No. 514.
  38. Steele, M.L.; Axtner, J.; Happe, A.; Kroz, M.; Matthes, H.; Schad, F. Safety of intravenous application of mistletoe (Viscum album) preparations in oncology: An observational study. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2014,2014, 236310. [CrossRef] [PubMed]
  39. Steele, M.L.; Axtner, J.; Happe, A.; Kroz, M.; Matthes, H.; Schad, F. Adverse drug reactions and expected effects to therapy with subcutaneous mistletoe extracts (Viscum album) in cancer patients. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2014, 2014, 724258. [CrossRef] [PubMed]
  40. Steele, M.L.; Axtner, J.; Happe, A.; Kroz, M.; Matthes, H.; Schad, F. Use and safety of intratumoral application of european mistletoe (Viscum album) preparations in oncology. Integr. Cancer Ther. 2015, 14, 140-148. [CrossRef] [PubMed]
  41. Schad, F.; Axtner, J.; Happe, A.; Breitkreuz, T.; Paxino, C.; Gutsch, J.; Matthes, B.; Debus, M.; Kroz, M.; Spahn, G.; et al. Network Oncology (NO)—A clinical cancer register for health services research and the evaluation of integrative therapeutic interventions in anthroposophic medicine. Komplementarmed. 2013, 20, 353-360. [CrossRef] [PubMed]
  42. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting E2D. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Available online: http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2D/Step4/E2D_Guideline.pdf (accessed on 5 May 2018).
  43. National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment and Diagnosis. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0. Available online: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_ applications/ctc.htm (accessed on 5 May 2018).
  44. Brier, G.W. Verification of forecasts expressed in terms of probability. Weather. Rev. 1950, 78, 1-3. [CrossRef]
  45. Nagelkerke, N.J.D. A note on a general definition of the coefficient of determination. Biometrika 1991, 78,691-692. [CrossRef]
  46. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing. 2016. Available online: https://www.R-project.org/ (accessed on 5 May 2018).
  47. Perez, E.A. Cardiac toxicity of ErbB2-targeted therapies: What do we know? Breast Cancer 2008,8, S114-S120. [CrossRef] [PubMed]
  48. Thronicke, A.; Oei, S.L.; Merkle, A.; Herbstreit, C.; Lemmens, H.-P.; Grah, C.; Kroz, M.; Matthes, H.; Schad, F. Integrative cancer care in a certified Cancer Centre of a German Anthroposophic hospital. Ther. Med. 2018, in press. [CrossRef]
  49. Cremolini, C.; Loupakis, F.; Antoniotti, C.; Lupi, C.; Sensi, E.; Lonardi, S.; Mezi, S.; Tomasello, G.; Ronzoni, M.; Zaniboni, A.; et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: Updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015,16,1306-1315. [CrossRef]
  50. Khattak, M.A.; Martin, H.; Davidson, A.; Phillips, M. Role of first-line anti-epidermal growth factor receptor therapy compared with anti-vascular endothelial growth factor therapy in advanced colorectal cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. Colorectal Cancer 2015,14, 81-90. [CrossRef] [PubMed]
  51. Jean, G.W.; Shah, S.R. Epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies for the treatment of metastatic colorectal cancer. Pharmacotherapy 2008, 28, 742-754. [CrossRef] [PubMed]
  52. Herceptin, Annex, I. Summary of Product Characteristics. 2017. Available online: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000278/WC500074922.pdf (accessed on 5 May 2018).
  53. MabThera, Annex, I. Summary of Product Characterization. 2018. Available online: http://www.ema. europa.eu / docs / en_GB / document_library/EPAR_-_Product_Information/human /000165/WC500025821 .pdf (accessed on 5 May 2018).
  54. Thronicke, A.; Steele, M.L.; Grah, C.; Matthes, B.; Schad, F. Clinical safety of combined therapy of immune checkpoint inhibitors and Viscum album therapy in patients with advanced or metastatic cancer. BMC Complement. Altern. Med. 2017,17, 534. [CrossRef] [PubMed]
  55. Hansel, T.T.; Kropshofer, H.; Singer, T.; Mitchell, J.A.; George, A.J.T. The safety and side effects of monoclonal antibodies. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 325-338. [CrossRef] [PubMed]
  56. Van Helden, E.J.; Menke-van der Houven van Oordt, C.W.; Heymans, M.W.; Ket, J.C.F.; van den Oord, R.; Verheul, H.M.W. Optimal use of anti-EGFR monoclonal antibodies for patients with advanced colorectal cancer: A meta-analysis. Cancer Metastasis Rev. 2017, 36, 395-406. [CrossRef] [PubMed]
  57. Steinborn, C.; Klemd, A.M.; Sanchez-Campillo, A.S.; Rieger, S.; Scheffen, M.; Sauer, B.; Garcia-Kaufer, M.; Urech, K.; Follo, M.; Ucker, A.; et al. Viscum album neutralizes tumor-induced immunosuppression in a human in vitro cell model. PLoS ONE 2017,12, [CrossRef] [PubMed]
  58. Zimmermann, T.; Heinrichs, N.; Baucom, D.H. “Does one size fit all?" moderators in psychosocial interventions for breast cancer patients: A meta-analysis. Behav. Med. 2007, 34, 225-239. [CrossRef] [PubMed]
  59. Kienle, G.S.; Kiene, H. Die Mistel in der Onkologie: Fakten und konzeptionelle Grundlagen; Schattauer Verlag: Stuttgart, Germany, 2003.
  60. Thies, A.; Nugel, D.; Pfuller, U.; Moll, I.; Schumacher, U. Influence of mistletoe lectins and cytokines induced by them on cell proliferation of human melanoma cells in vitro. Toxicology 2005, 207,105-116. [CrossRef] [PubMed]
  61. Weissenstein, U.; Kunz, M.; Urech, K.; Regueiro, U.; Baumgartner, S. Interaction of a standardized mistletoe (Viscum album) preparation with antitumor effects of Trastuzumab in vitro. BMC Complement. Altern. Med. 2016,16, [CrossRef] [PubMed]
  62. Kim, S.; Kim, K.C.; Lee, C. Mistletoe (Viscum album) extract targets Axl to suppress cell proliferation and overcome cisplatin- and erlotinib-resistance in non-small cell lung cancer cells. Phytomedicine 2017,36,183-193. [CrossRef] [PubMed]
  63. Yance, D.R., Jr.; Sagar, S.M. Targeting angiogenesis with integrative cancer therapies. Cancer Ther. 2006,5, 9-29. [CrossRef] [PubMed]
  64. Podlech, O.; Harter, P.N.; Mittelbronn, M.; Poschel, S.; Naumann, U. Fermented mistletoe extract as a multimodal antitumoral agent in gliomas. Based Complement. Altern. Med. 2012, 2012, 501796. [CrossRef] [PubMed]
  65. Kovacs, E.; Hajto, T.; Hostanska, K. Improvement of DNA repair in lymphocytes of breast cancer patients treated with Viscum album extract (Iscador). J. Cancer Clin. Oncol. 1991, 27,1672-1676. [CrossRef]
  66. Kovacs, E. Effect of iscador on DNA repair after radiation or cyclophosphamide: Correlation with IFN-gamma production. Onkologie 1995,18,
  67. Kovacs, E.; Kuehn, J.J.; Werner, M.; Hoffmann, J. Die Wirkung von Viscum album (Iscador) auf die DNA-Reparatur in peripheren Lymphozyten nach Gammastrahlen- und Cyclophosphamid-Exposition. Korrelation zur IFN-Gamma-Produktion: in vitro-Ergebnisse. In Grundlagen der Misteltherapie: Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung; Scheer, R., Becker, H., Berg, A., Eds.; Hippokrates-Verlag: Stuttgart, Germany, 1996; pp. 197-205.
  68. Kuttan, G.; Kuttan, R. Reduction of leukopenia in mice by "Viscum album" administration during radiation and chemotherapy. Tumori 1993, 79, 74-76. [CrossRef] [PubMed]
  69. Narimanov, A.A.; Popova, O.I.; Murav'eva, D.A. Changes in the sensitivity of mice to the action of gamma irradiation by Viscum album polysaccharides. Radiobiologiia 1992, 32, 868-872. [PubMed]
  70. Kovacs, E. The in vitro effect of Viscum album (VA) extract on DNA repair of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in cancer patients. Res. 2002,16,143-147. [CrossRef] [PubMed]
  71. Kienle, G.S.; Berrino, F.; Bussing, A.; Portalupi, E.; Rosenzweig, S.; Kiene, H. Mistletoe in cancer—A systematic review on controlled clinical trials. J. Med. Res. 2003, 8,109-119. [PubMed]
  72. Horneber, M.A.; Bueschel, G.; Huber, R.; Linde, K.; Rostock, M. Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst. Rev. [CrossRef] [PubMed]
  73. Bussing, A.; Raak, C.; Ostermann, T. Quality of life and related dimensions in cancer patients treated with mistletoe extract (iscador): A meta-analysis. Based Complement. Altern. Med. 2012, 2012, 219402. [CrossRef] [PubMed]
  74. Sun, L.; Ma, J.-T.; Zhang, S.-L.; Zou, H.-W.; Han, C.-B. Efficacy and safety of chemotherapy or tyrosine kinase inhibitors combined with bevacizumab versus chemotherapy or tyrosine kinase inhibitors alone in the treatment of non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Oncol. 2015,32, 34. [CrossRef] [PubMed]
  75. Ching, L.C.; Devi, M.K.; DNurs, A.N.K.E. Anxiety in patients with breast cancer undergoing treatment: A systematic review. JBI Libr. Syst. Rev. 2010, 8,1016-1057. [CrossRef] [PubMed]
Поддержка сайта